神经周围注射地塞米松对比静脉使用在坐骨神经阻滞的预后

背景：神经周围注射地塞米松被用作臂丛神经阻滞的辅助用药，但是其对镇痛持续时间的益处是否会带来一个更好的术后恢复仍然不清楚。我们推测使用地塞米松治疗的患者比不使用的患者会有更好的恢复。我们也试图对比神经周围注射和静脉注射地塞米的阻滞效果。同济大学附属东方医院疼痛科王祥瑞

方法：我们在9个月的时间内招募了接受择期足踝部手术的患者。这些患者使用0.5%布比卡因联合1：300000肾上腺素（0.45ml/kg）在超声引导下行坐骨神经阻滞，然后被随机分成3组：第一组神经周围注射地塞米松 8mg/2ml和静脉注射50ml生理盐水，第二组神经周围注射2ml生理盐水和静脉注射50ml生理盐水稀释的8mg地塞米松，第三组神经周围注射2ml生理盐水和静脉注射50ml生理盐水。第一评判标准为QoR-40，第二评判标准包括阵痛时间、阿片类药物需要量、病人满意度、疼痛数值评分和术后神经症状。

结果：80名患者被随机分配至3组，其中78名患者完成了研究计划。在术后第24小时，在这三组中QoR-40评分没有改善：神经周围注射地塞米松和生理盐水，中位数差异（97.5% CI）为-3 （-7至3）；静脉注射地塞米松和生理盐水，中位数差异为-1（-8至5）；神经周围注射地塞米松和静脉注射地塞米松，中位数差异为-2（-6到5）。神经周围注射地塞米松的镇痛时间（P < 0001）和拇趾第一次活动时间（P < 0.001）相比神经周围注射生理盐水有所延长。静脉注射地塞米松对比静脉注射生理盐水，其延长了拇趾第一次运动时间（P = 0.008）但没有延长镇痛时间（P = 0.18）。静脉和神经周围注射地塞米松在拇趾第一次运动时间和镇痛时间上没有显著差异。术后阿片类药物使用在各组见没有差异。在术后第24小时，自述的神经症状在神经周围注射地塞米松（17例，63%）、静脉注射地塞米松（10例，42%）和生理盐水（8例，30%）间没有差异。所有的术后神经并发症都在8周内消失。

结论：术后观察发现，相比生理盐水，静脉和神经周围注射地塞米松在接受择期足踝部手术并行坐骨神经阻滞的患者中没有改善总体QoR-40，也没有减少阿片类药物用量，却延长了镇痛时间。考虑到缺少临床益处和地塞米松在动物实验中观察到的神经毒性，神经周围注射地塞米松的操作需要更多地评估。(Anesth Analg 2014;118:1113–9)

术后疼痛经常没有被很好地控制。区域麻醉技术被证实能改善手术病人术后疼痛。单次外周神经组织的主要局限在于其较短的持续时间。为了克服这一局限，区域麻醉中增加辅助药物已经成功延长其持续时间。然而，大部分麻醉医师都关注辅助药物的潜在神经毒性，因为在人类中证实安全的数据目前仍十分有限。

一些研究者近来报道了在臂丛神经阻滞中使用地塞米松作为辅助药物，以延长阻滞的持续时间及镇痛效果。一个单独的研究评估了腘窝坐骨神经和踝部阻滞，发现在术后第48小时，神经周围注射地塞米松对降低受试者报告疼痛的比例并没有优势。然而，我们仍不清除神经周围注射地塞米松辅助用于坐骨神经阻滞中能否极大地改善患者的术后恢复。静脉注射地塞米松能改善全麻患者的恢复质量，但是神经周围注射地塞米松和静脉注射相比能否在接受远端肢体神经阻滞的患者中提供更好的恢复，这仍然是个未知。

本研究的基本目标是确定神经周围注射地塞米松是否能比静脉注射地塞米松或作为对照的盐水，使接受坐骨神经阻滞的患者获得更好的术后恢复。次要目标是比较神经周围注射地塞米松和静脉注射地塞米松在坐骨神经阻滞中的持续时间和术后镇痛效果。

方法

本研究是一个随机、双盲、安慰剂对照实验。本研究的临床试验注册信息可以在ClinicalTrials.gov, NCT 01616173中找到。研究同意书来自于Northwestern University IRB, Chicago, IL, 知情同意书来自于所有研究参与者。新药研究豁免（PIND #114062）来自于食品药品管理局。我们招募了年龄在18至70岁的健康成年人，他们都将行择期足踝部手术。如下情况将被排除在外：区域麻醉禁忌症，现有进展期神经功能缺损，凝血功能障碍，感染，1型及2型糖尿病，手术前6个月内系统使用糖皮质激素，长期使用阿片类药物止痛（>3个月），足中部及足前部手术史和妊娠。

所有受试者都在超声引导下行臀下皱襞-股二头肌旁入路坐骨神经阻滞，局麻药为0.5%布比卡因联合1:300000肾上腺素（0.45mL/kg）。受试者通过电脑生成的随机数表分成3组：一组神经周围注射地塞米松 8mg/2ml和静脉注射50ml生理盐水，第二组神经周围注射2ml生理盐水和静脉注射50ml生理盐水稀释的8mg地塞米松，第三组神经周围注射2ml生理盐水和静脉注射50ml生理盐水。分组情况被密封于连续编号的不透光信封，在得到许可后方可打开。所有的研究使用药物外观都一致，并由一个不参加随访及数据采集的研究者准备。

在安装标准美国麻醉医师协会探头并开放外周静脉后，病人静脉注射2到5mg咪达唑仑来镇静。如果需要，缓慢静脉注射25至50mg芬太尼。所有的坐骨神经阻滞都是由住院医师在研究者的指导下完成。在完成消毒步骤后，使用21G超声显影的神经刺激针（Pajunk, Medizintechnologie, Geisingen, Germany ）在实时超声引导下接近坐骨神经。局麻药和研究药按照0.45ml/kg，最大40ml给药，每次神经周围缓慢注射3ml，直到坐骨神经完全被局麻药包绕。所有受试者也都在大腿中部或踝上进行了隐神经阻滞。在30分钟时评估手术肢体的感觉和运动阻滞情况。在坐骨神经分布的区域对细小刺激没有疼痛被定义为完全感觉阻滞。30分钟时足踝和足趾的不能活动被定义为完全运动阻滞。

当对感觉或语言刺激存在反应时，丙泊酚（25-75μg/ kg/min）会在手术中使用以提供镇静。作为研究要求，没有患者在术中使用了氯胺酮，麻醉性镇痛药，额外的局麻药或地塞米松。出院时，研究人员收集了患者拇趾第一次活动时间，第一次在非隐神经分布区域感到疼痛时间和止痛药使用情况。术后止痛药在需要时每隔4小时给予10mg二氢可待因和325mg对乙酰氨基酚。

收集的围术期数据包括病人信息（年龄，BMI和性别），阻滞情况（手术位置，手术类型，进针次数），完成阻滞所花费的时间（进针到出针时间），阻滞期间的异物感，第一次感觉到痛的时间和静息及活动时疼痛评分。在调查者不知道分组的情况下，电话随访病人恢复质量（QoR-40）。调查问卷使用5分Likert量表来衡量患者恢复情况的5个方面。5分为从来没有，偶尔，经常，大部分时间和一直。5个方面包括身体舒适度，疼痛，身体独立性，心理支持和情感状态。另外，所有患者都在术后第1天，术后第2天以及术后2周时被询问拇趾第一次活动时间，非隐神经支配区域的第一次疼痛时间（镇痛持续时间），静息和活动时的疼痛评分，镇痛药使用，麻醉后遗症症状，手术肢体的痛觉过敏，感觉异常或乏力。患者被要求对麻醉治疗和术后镇痛的满意度进行打分（0=不满意，10=非常满意）。他们同样被询问是否愿意推荐这种疼痛管理方法。术后24小时、48小时和2周的阿片类药物使用量被转换成等计量的吗啡。

术后1个月对患者进行体格检查已发现运动和感觉减退。所有发生运动或感觉减退的患者都前往麻醉疼痛门诊或神经科门诊进行进一步的评估和额外的检查。所有发生神经后遗症的患者每两周都由单个调查者进行术后随访，直到症状消失。

基本的结果衡量是通过QoR-40评分。QoR-40问卷被我们小组和许多其他调查者用于评价区域阻滞或神经阻滞或两者的预后。对于所有能术后行走的手术，Idvall和他的同事们确认QoR-40在176名接受区域或局部麻醉的患者中的稳定性、可靠性和代表性。QoR-40评分的分值从40至200分，代表恢复非常差到恢复非常优秀。一个由每组23名患者，共3组的样本被证实在对辨别QoR-40评分差别在10分的能力在80%，其总体标准差为12。根据之前报道的麻醉术后病人的QoR-40的平均分值和波动范围，10分的区别代表临床相对改善。为了弥补随访丢失，80名患者被招募。样本量计算是使用发布于2010年1月14日的版本号为8.0.15的PASS（NCSS, LLC, Kaysville, UT ）计算的。

非正态分布区间和顺序数据报告为中位数(四分位距)和通过使用Kruskal-Wallis H检验比较组间。事后比较是由使用邓恩测试和通过使用Bonnferoni方法修正多重比较(n = 3)。分类变量使用χ2统计评估。通过使用10000份样本和97.5%的置信区间的蒙特卡罗方法来估计χ2检验和Kruskal-Wallis检验的准确P值。脚趾第一次运动时间和首次报告疼痛时间通过构造Kaplan-Meier坐标和使用Bonferroni调整进行多方面比较的日志等级测试来进行评估。所有P值均为双侧检验。数据分析室通过NCSS 8（版本：8.0.13, 发布日期：Oct. 26, 2012，NCSS, LLC, Kaysville, UT)和R（版本：3.0.0, 发布日期：Apr. 3, 2013，The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)。

结果

研究过程的细节展示在图1。本研究招募了100个受试者，其中80个被随机分组，78个完成了研究方案。在2012年6月到2013年2月我们不断招募患者。基线特征和手术因素在群体中无差别（表1）。

术前组间QoR-40分数相似 (表2)。外周神经注射地塞米松组和生理盐水对照组在总体24小时内QoR-40总分中无特别改变，中值(97.5% CI)的差异为−3 (−7 到 3); 静脉注射地塞米松和盐水对照IV，中值差异为−1 (−8 到 5)；或外周地塞米松组和静脉地塞米松组中值差异为−2 (−6 到5)。无论在何组，与基线相比，QoR-40值在两周内都增加了，中值差异为7 (4–11)，与术前值相比P < 0.001。

反之，在神经周围注射地塞米松组的镇痛持续时间 (图2) 和拇趾第一次活动时间(图3)相比盐水组有所延长。 静脉注射地塞米松对拇趾第一次活动时间跟盐水组比较有所延长 (P = 0.008)　而镇痛持续时间却没有(P = 0.18)。神经周围注射组和静脉注射组在镇痛持续时间和拇指第一次活动时间无明显差异。术后第一天疼痛评分盐水组较神经周围注射组低，但组间阿片类药物用量无差别(表2)。在研究组间两周内的疼痛评分，阿片类药物用量，恢复情况无明显差别。

每组病人都有报告术后神经症状（表3）。随访表明术后35人有神经症状，在24小时、48小时、两周有主诉症状的分别为42人，23人，9人。 神经周围注射组或静脉注射组对比盐水组(P = 0.31)没有明显的术后神经症状发生率，分别为17例, 63%和10例, 42%。在两个应用地塞米松组中，可能在48小时内会有麻木和感觉异常等报告。两周内，9位病人(11.5%)有主诉症状或不适。四周内4位病人主诉麻木。其中2位病人来自静脉注射组，1位病人主诉第2、3、4脚趾感觉麻木，并在切开复位内固定术后6周缓解，而另一位则主诉大拇趾和2、3、4脚趾麻木，并在八周后踝关节镜术后缓解。一个神经周围组的患者(1.2%)在脚踝关节开放复位内固定术后主诉坐骨神经分布部位麻木，但这症状在六周后自行缓解。盐水组中，1患者在Brostrom术后主诉主诉坐骨神经分布部位麻木，但这症状在六周后自行缓解。这些症状全无干预治疗，且均不超过术后8周。

讨论

当前研究最重要的发现是在地塞米松注射组（神经周围和静脉）与盐水组对比中，使用地塞米松对坐骨神经阻滞后行踝关节和足部手术的病人的术后恢复无明显的帮助。尽管疼痛评分降低了，但外周组病人的阿片类药物使用量还是与静脉组和盐水组的一样。总体上，我们的结果不显示任何一种（神经周围或静脉）注射地塞米松的方式能提升坐骨神经阻滞后行踝和足部手术的患者术后总体恢复质量。

另一项重要的发现是，发现镇痛持续时间在神经周围或静脉注射地塞米松组与盐水组相比更长。更重要的是，我们在外周或静脉或盐水组中的镇痛持续时间中没有在观察到置信区间的临床重要差异。我们的结论与Desmet等人的静脉注射和外周神经周围注射地塞米松对肋间神经阻滞的镇痛持续时间效果相同的结论相似。

最近，Fredrickson等人对比了受试者在足踝手术上使用8mg地塞米松与30ml 0.5%布比卡因和单用布比卡因行腘窝坐骨神经阻滞。外周神经周围额外注射地塞米松降低了患者要求首次镇痛的比例。当所有患者都静脉注射8mg地塞米松，无主诉疼痛的患者数量在48小时随访期内大量增加。根据目前研究，受试者为接受外周神经周围或静脉注射地塞米松，但没有两者都有的受试者。在前面提到的研究和目前的研究中，全身应用地塞米松在镇痛持续时间上的效果和外周神经周围注射地塞米松一样。未来研究地塞米松的剂量效应是必然的。

动物研究已显示出一种可能的地塞米松和其他佐剂的神经毒性。在老鼠上发现，地塞米松与罗哌卡因混合浓度从66 μg/mL增加到133 μg/mL时神经毒性也随之增加。该研究发现甚至连”亚临床“的地塞米松浓度也可增加局部麻醉的神经毒性。在近期研究中，我们观察到，在术后第二天地塞米松组和盐水组的静息状态和活动状态的比较中，地塞米松组平均疼痛评分更高，这可提示地塞米松能引起炎症反应。我们也观察到地塞米松组的麻木和感觉异常较盐水组发生更频繁，这很可能综合反应了感觉和运动神经的阻滞持续时间延长。虽然我们的确没有在发生频率和持续时间上观察到与已报导的明显临床神经毒性后遗症存在差异，但我们不能排除任何酰胺类局麻药与地塞米松的应用结合导致的潜在神经毒性。

另外一些研究验证了神经周围注射地塞米作为臂丛神经阻滞辅助药物的作用。和我们的结果相似，Cummings等人发现神经周围注射地塞米松能延长镇痛时间，但不能减少阿片类药物的使用。在接受术后可以活动的手术的患者中，阿片类药物使用的减少和恢复质量的改善有关。因此，这似乎也能说明术后各组间相似的阿片类药物使用量和各组间术后恢复质量没有区别之间的关系。

我们的研究组之前发现静脉注射地塞米松对妇科手术后病人的恢复质量有益。地塞米松的一些优点是在接受全麻的患者中能减少PONV和上呼吸道死亡率，但是这并不能转变为区域阻滞的优点。我们的结果提示需要重新评估在区域阻滞的患者中使用全麻患者使用的的改善术后恢复的策略。

我们的结果存在一些局限。我们对一个非常特定的手术患者进行调查，需要更多的研究才能使我们的发现普遍化。所有的手术都需要隐神经阻滞，而隐神经分布区域的疼痛会部分影响我们的结果。我们使用高位坐骨神经阻滞，因为它比腘窝坐骨神经阻滞起效更快。另外，一些病人使用了大腿止血带，高位的坐骨神经阻滞能为由此带来的血管缺血性疼痛提供良好镇痛。尽管如此，高位阻滞可能会在本研究中影响到神经后遗症的发生频率。我们使用了经McGill疼痛问卷和Leeds神经病理症状和疼痛评分的自我报告版来改进验证工具。我们接受了所有报告的症状作为结果，但是却没有试图证实这些症状源于神经组织。体格检查尽在术后1月随访中进行，并没有在每次随访中进行。

总之，我们证明神经周围注射地塞米松和盐水相比能延长镇痛持续时间，但在坐骨神经阻滞术后总体恢复和阿片类药物使用量上并没有得到改善。另外，当被作为坐骨神经阻滞的添加剂，系统使用地塞米松在阵痛时间上和神经周围注射地塞米松相当。鉴于缺少临床益处和对地塞米松存在神经毒性的担忧，神经周围注射地塞米松需要更多地评估。