长期服用抑酸药的风险

1　对营养物质吸收的影响：PPI作为强效抑酸药，可以降低氢离子浓度，升高胃内pH值，造成胃内环境的明显改变。对营养物质的吸收产生影响。1.1　影响钙吸收，增加骨折的风险：钙以离子状态被小肠吸收。正常情况下，含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。PPI的强力抑酸作用破坏了胃和十二指肠上段的酸性环境，使钙不能离子化而留存在食糜中，影响其吸收。钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞所介导的骨质吸收，导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。中国人民解放军火箭军总医院胃食管反流病中心战秀岚

1.2　对非血红素铁吸收的影响：人体对铁的吸收分为血红素铁和非血红素铁两种形式，胃酸在后者的吸收过程中起了很重要的作用。与钙相似，铁盐必须在胃酸的作用下解离成可溶性的铁离子后才能吸收。同时，在酸性环境中，三价铁更容易还原为可吸收的二价铁，并更多地与活性维生素C、糖类、胺类形成复合物，有利于其在十二指肠的吸收。

1.3　对维生素B12吸收的影响：食物中的维生素B12是与蛋白质相结合而存在的，胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离，游离出来后与R蛋白及内因子结合，到达回肠末端被吸收，因此，理论上，抑酸治疗会影响食物中维生素B12的吸收。

2　感染的风险：人体免疫系统分特异性免疫和非特异性免疫两个方面。胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护。PPI的抑酸作用破坏这一保护机制，可能增加感染的风险。目前对感染的关注主要集中在胃肠道和呼吸道两个方面，有研究表明长期服用PPI是肺炎、腹膜炎、耐万古霉素肠球菌定植、念珠菌血症的危险因素。

2.1　胃肠道感染：消化道是与外界相通的开放系统，每天与大量病原物质接触。胃肠道黏膜本身及其拥有的正常菌群可通过复杂的机制防止局部和全身感染的发生。PPI对这一保护机制可能造成如下影响：首先，正常情况下胃内pH为1~2，足以灭活大部分随食物进入胃内的细菌，阻止它们进入肠道；而长期使用PPI的人群，其胃内pH可达到6~7，失去胃酸屏障将导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长。其次，胃酸及胃蛋白酶在食物消化方面起着重要作用。有研究表明，在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类将增加，这些物质进入肠道，将促进某些细菌的生长，从而改变肠道菌群结构。此外，PPI还具有延长胃排空时间[、降低胃内黏液黏度等作用。这些因素均可削弱胃肠道的自我保护能力，增加胃肠道感染的可能性。

PPI所致胃肠道感染的主要表现是腹泻。有研究发现长期服用PPI患者腹泻的发生率增加。

2.2　肺部感染：PPI引起肺部感染的机制包括两个方面。一方面，抑酸作用引起的胃内pH升高不仅造成胃内细菌过度生长，带菌胃液的反流还会继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液发生误吸时，这些细菌就有可能进入下呼吸道繁殖，引起肺炎。另一方面，除壁细胞以外，H＋-K＋-ATP酶在呼吸道也有表达，如喉部和肺内的腺体，PPI对这些腺体的抑制可能也会降低呼吸道局部的非特异性免疫力。Laheij等[27]发表的一项大规模病例对照研究表明，长期使用PPI确实增加社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的发病风险。他们对364683名接受抑酸治疗1年以上的患者进行了回顾性分析，其中使用抑酸药者CAP发病率百人每年2.45，而对照组则为0.6。正在使用PPI者危险性高于已停用者（OR=1.89），95%CI 1.36~2.62），而且在正在使用者中存在剂量-效应关系。Gulmez等[28]也得出了相似的结论；但有意思的是，他们发现随着用药时间的延长，PPI组CAP的发病率在逐年下降。Sarkar等[29]甚至发现长时间使用PPI并不会增加社区获得性肺炎的发病率，而在开始PPI治疗的第2、7和14天，患者罹患CAP的危险度分别为615、318和312。这一现象提示，长期使用PPI的人群中胃食管反流病患者占很大比例，CAP发病率的增高是否是反流导致的后果，而PPI的使用只是一个标志，这一设想尚需要进一步的临床研究证实。

3、胃泌素升高及相关改变：胃酸和胃泌素存在明显的负反馈关系。胃内酸度降低可以促进胃窦G细胞产生胃泌素，胃泌素一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏膜中的肠嗜铬样细胞（enterochromaffin like cell，ECL）释放组胺，组胺再通过组胺受体刺激壁细胞分泌胃酸。任何抑酸药或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高，长期应用PPI的患者也不例外，其胃泌素水平可见到2~6倍的上升，一般在250 pg·mL-1以下，很少超过500 pg·mL-1，这大致与迷走神经切断术后的水平相当，远小于恶性贫血患者的水平。胃泌素控制胃肠道干细胞的分化，还对ECL细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用，因此，高胃泌素血症是否会导致这些细胞突变、增生、癌变的问题引起了临床的关注。

3.1　胃息肉的风险：PPI还被认为可能增加胃息肉的发生率。这一现象被认为是胃黏膜在长期高胃泌素的刺激下发生的一种囊性改变。动物实验发现，胃泌素对壁细胞具有促生长作用，可以使其体积增大、高度增加，当位于腺体颈部的壁细胞肿大时，就有可能阻塞腺体开口，造成腺体内部压力增高，发生囊性改变。这种状况持续下去，腺囊将进一步增大，并最终发展成为息肉。但是胃息肉的发生率并不高，并且似乎没有癌变倾向。目前没有证据表明高胃泌素血症会增加胃腺癌的发生率。

3.2　结直肠癌的风险：胃泌素对结肠上皮有促生长作用，因此，生物学上有理由怀疑长期使用PPI导致的高胃泌素血症将刺激结肠上皮或其干细胞发生点突变、增生或癌变。这一怀疑得到了动物实验的支持，但在人类，该效应并不明显。

4.1　萎缩性胃炎的风险：几乎所有的慢性胃炎都与H. pylori有关。当PPI用于治疗H. pylori阳性的慢性胃炎时，其抑酸作用使得胃体部和胃小凹附近的pH上升，造成更适合H. pylori生存的局部微环境，导致H. pylori从胃窦向胃体迁移并更进一步侵入胃小凹深处。H. pylori的深入侵袭使得它与更多胃黏膜细胞进行接触，加重炎症反应，从而加快萎缩性胃炎发展的进程。只有当H. pylori存在时，长期使用PPI才会引起慢性炎症和萎缩的加剧，而H. pylori阴性患者中未观察到此效应。

4.2　心脏安全性：两个大规模的、旨在评价胃食管反流病的两种治疗方法———长期PPI维持和抗反流手术有效性的临床研究（SOPRAN和LOTUS）发现，PPI组心脏事件发生率明显高于手术组，从而引起了临床上长期服用PPI的心脏安全性的关注。目前认为长期服用PPI并不增加心脏事件的风险。

5、总结：虽然长期使用PPI存在一些不良后果，但都相对比较少见，也较少引起严重后果，因此，在有明确适应证的情况下，服用常规剂量PPI是安全、必要的。有些潜在的不良反应尚存在争议，有待于进一步临床研究的观察和评估。