中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016(四）

‍‍九、骨转移‍‍济南市中心医院肿瘤内科张楠

     ‍‍ 乳腺癌患者发生骨转移风险较高，可考虑把排除骨转移的临床检查作为常规检查项目。一旦患者出现骨痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫或高钙血症等临床表现，应进一步检查排除骨转移病变，主要跟据影像学检查。‍‍

‍‍1.乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：恢复功能，控制肿瘤进展；预防及治疗骨相关事件( SREs)，缓解疼痛、改善生活质量。‍‍

‍‍2.治疗应以全身治疗为主，骨调节剂（双膦酸盐、地诺单抗）可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。一般建议每月1次：最佳持续时间尚不明确，但多数研究表明，持续给药1.5-2年能够显著降低SREs的发生率。另有研究结果显示，唑来膦酸3个月1次的使用间隔预防SREs的发生非劣于每月1次的常规疗程[35]。‍‍

‍‍3.如患者已发生骨转移，推荐尽早在无骨痛等症状时加用双膦酸盐类，即使全身疾病进展也应继续应用[36]，直至患者不能耐受。‍‍

‍‍4.对于孤立性骨转移，还没有确定骨调节剂的最佳给药时间和持续时间。‍‍

‍‍5.对骨转移引起持续性或局限性疼痛的患者，须进行影像学评估以确定是否即将出现或实际已出现了病理性骨折。对可能出现或者已经发生长骨骨折的骨转移患者，需要进行矫形评估，后续的治疗选择可能为手术固定或放疗。如果没有明确的骨折风险，放疗可作为治疗选择。‍‍

‍‍6.如怀疑患者出现脊髓受压引起的的神经系统症状和体征：应立即作为肿瘤急症进行充分的评估。需要对可能影响的区域以及脊柱临近区域进行充分的影像学评价。MRI是首选检查手段。可能需要急诊手术进行手术减压治疗。如果没有可行的减压固定方法，放疗可作为治疗选择[37]。‍‍

‍‍7.双磷酸盐和地诺单抗治疗均可能引起下颌骨坏死( ONJ)，ONJ在乳腺癌患者中发生率为3%0。发生ONJ的风险因素包括患者基线的口腔健康状态及治疗期间的口腔操作。因此，在静脉注射双膦酸盐或地诺单抗前应推荐患者进行牙科检查，并且尽可能避免治疗期间进行牙科手术[38]。‍‍

‍‍8.静脉注射双膦酸盐或皮下注射地诺单抗前应监测血浆钙浓度、肌酐、磷、镁水平。由于在治疗过程中容易出现低磷血症和低钙血症，因此建议在治疗过程中应加强监测钙、磷、镁水平。‍‍

 ‍‍十、脑转移‍‍

‍‍      约15%的ABC患者可发生中枢神经系统的转移[39]。HER2阳性和三阴性晚期乳腺癌患者脑转移发生率较高，三阴性乳腺癌脑转移多发生于病程的早期，由于缺少有效的治疗手段，预后一般较差。相对来说，HER2阳性ABC患者脑转移多发生较晚，预后较好。大多数患者脑转移经过有效的局部治疗和抗HER2治疗为基础的全身治疗可存活数年。‍‍

‍‍1.脑转移的诊断可建立在脑增强MRI影像上，但如需与其他脑肿瘤鉴别诊断，可进行影像引导下活检或开颅活检／切除。脑转移诊断确立后，需要根据患者一般情况、颅外病灶的控制情况及脑转移灶的数目和部位选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况选择合理的全身治疗。‍‍

‍‍2.单个脑转移的局部治疗原则：应综合考虑肿瘤的大小，部位及手术的风险大小，首选的治疗方案包括：(1)手术切除+放疗，和单纯放疗相比：手术切除+放疗可以获得更好的局部控制率，症状控制时间及中位生存时间，对于有占位效应的患者手术有迅速缓解症状的优势。需要注意的是手术的生存获益只有在没有颅外转移灶或者颅外病灶得到控制的患者中才可以体现，合并未控制的其他脏嚣转移的患者并不适合推荐手术；手术切除+放疗和单纯手术相比也可以提高局部控制率，并降低2/3的颅内远处转移率[40]。(2)立体定向放疗(SRT)，包括单次治疗的立体定向放射手术( SRS)或分次的立体定向放疗( FSRT)，在SRT基础上的全脑放疗并不提高生存。‍‍

‍‍3.转移灶数目2-3(或2-4)枚的局部治疗原则：最大径<3 cm或4 cm，且预后良好类型的患者，选择方案为：(1)SRS/FSRT+全脑放疗[41]。(2)如≥3 cm或100px并且有症状的病灶，可手术切除直径较大病灶后补充术后放疗，放疗可选择全脑或SRS/FSRT[42]，(3)全脑放疗+SRS/FSRT。单纯SRT和SRT+全脑放疗相比，SRT可以减少因全脑放疗带来的神经认知功能影响[43]。SRT以后补充全脑放疗可以显著降低颅内复发率，但是丧失了单纯SRT对认知功能的保护，所以临床实践中应结合颅内肿瘤情况、预期生存时间以及患者和家人治疗意愿做出治疗决策。SRS剂量参考范围包括24 Gy、18 Gy或15 Gy，剂量选择主要参考照射肿瘤的体积、单纯SRT还是配合全脑放疗等。‍‍

‍‍4.多发脑转移或一般情况差、和（或）伴有脑膜转移的局部治疗原则：虽然所有的脑转移患者都可以选择全脑敢疗作为局部治疗手段，但原则上对于脑转移数目超过4较、或者有脑膜累及、或者虽然转移灶数目不超过3或4牧，但是合并有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能状态评分(KPS)<70的患者：首选在皮质激素和脱水等对症支持治疗基上的全脑放疗，全脑放疗剂量选择范围包括(20 -40) Gy/(5 - 20)次，其中相对常见的选择包括30 Gy/l0次、37. 5 Gy/15次和40 Gy/20次。上述不同的剂量和（或）分割方案对局部控制率和生存率的影响没有显著的差别，原则上，情况差的患者更倾向于选择短疗程的治疗。在多发脑转移的前提下，应根据患者一般情况和转移灶特点决定全脑放疗后是否局部加量照射。如果一般情况差或患者及家属拒绝接受全脑放疗，患者也可接受单纯的对症支持治疗。‍‍

‍‍5.推荐在脑转移的患者中首先遵循原发肿瘤的分子分型而继续抗肿瘤全身治疗。尤其在接受过全脑放疗后的患者，因为血脑屏障的破坏程度更高，从全身治疗中获得的益处可能更高。在此基础上可综合考虑药物透过血脑屏障的能力，在脑膜转移的患者中，药物选择需更多地考虑血脑屏障通透能力。‍‍

‍‍6.HER2阳性转移性乳腺癌随着病程的发展，脑转移的概率也呈现持续性增多的趋势，如果患者的病程足够长，最终约5%的HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移[44]。已有研究证实全脑放疗和脑转移瘤对血-脑屏障的病理影响，可能会增加曲妥珠单抗的通过性，从而发挥抗HER2的治疗作用。回顾性资料证实HER2阳性脑转移患者在脑放疗的基础上持续抗HER2治疗可以确效改善患者的生存率[45]。HER2阳性转移性乳腺癌治疗过程中发生脑转移后患者仍能从持续的曲妥珠单抗治疗中获得生存获益。有研究结果证实曲妥珠单抗与拉帕替尼在预防脑转移的作用上并无统计学差异但曲妥珠单抗能够带来更多生存获益[46]。因此，HER2阳性脑转移患者应遵循HER2阳性ABC患者的治疗原则，治疗过程中出现脑转移，如果颅外转移病变稳定时段有必要改变全身治疗方案．司用原方案维持[47]。在小体积无症状的脑转移患者中可以谨慎考虑将拉帕替尼和卡培他滨联合方案作为起始治疗，将放疗作为挽救治疗手段在后续备用[48]。‍‍

‍‍7.特殊情况处理及新进展：虽然有报道在转移灶数目>4枚的患者中也可以首选SRT而暂时不续以全脑放疗，但是必须充分告知后续的复发风险，尤其是伴有神经定位体征的复发风险。‍‍

‍‍8.脑转移患者治疗后1年内每2-3个月1次增强脑核磁共振检查，以后随病情变化而调整。‍‍

‍‍十一、其他部位转移‍‍

‍‍1.肝脏转移：尚待针对肝转移患者开展前瞻性随机临床研究。目前尚无局部治疗改善生存的随机数据。局部治疗推荐应用于选择性的、体力状态良好、肝脏累及少、无肝外病变、经全身治疗病情稳定的患者。目前尚无数据支持最佳治疗方式（手术、立体定向放疗，肝内化疗或其他）。‍‍

‍‍2.恶性胸腔积液：恶性胸腔积液需接受全身治疗+局部处理。若对临床诊断不明确者可行诊断性胸腔穿刺术。临床常见假阴性结果。临床症状明显的胸腔积液可行引流术。在尽量引流胸腔内积液后可注入博来霉素、生物反应调节剂等药物。‍‍

‍‍3.胸壁和区域（淋巴结）复发：(1)由于存在同时远处转移灶风险，患者应接受全面评估，包括胸、腹、骨。(2)在可行及并发症低的情况下，应手术切除胸壁和区域复发灶。(3)既往未接受放疗者，可行局部区域放疗。(4)既往接受过放疗者，在部分病例中可考虑再次对全部区域或部分胸壁行放疗。(5)除局部治疗外（手术+放疗），若存在远处转移应行全身治疗（化疗、内分泌和抗HER2治疗）。(6)ER阴性者，局部或区域治疗后接受化疗可改善长期疗效。(7) ER阳性者，局部或区域治疗后接受内分泌治疗可改善长期疗效。(8)全身治疗应评估肿瘤生物学特征、既往治疗、无病间期、患者因素(合并症、体力状态等）。(9)不适合接受根治性局部治疗的患者，姑息性全身治疗应遵从转移性乳腺癌治疗的愿则，可考虑接受姑息性局部治疗。‍‍

 ‍‍十二、男性转移性乳腺癌指南‍‍

‍‍1.男性乳腺癌是一种少见疾病，约占所有乳腺癌的1%，基本没有关于男性MBC的随机临床试验，相关数据均来自回顾性病例分析。‍‍

‍‍2. HR阳性率约90%，男性MBC的治疗策略均借鉴于女性乳腺癌的治疗。对于ER+男性MBC，除非怀疑内分泌耐药，或疾病进展迅速需要快速缓解，大多数情况下应优先选择内分泌治疗。‍‍

‍‍3.对于ER+男性MBC，他莫昔芬可作为首选，但不良反应较女性患者发生率高。‍‍

‍‍4.对于需要接受AI治疗的男性MBC患者，需要联合促黄体激素释放激素( LHRH)激动剂或睾丸切除术治疗，因为AI的治疗可能会通过负反馈机制而引起雄激素和卯泡刺激素( FSH)的升高，且男性患者体内部分雌激素来源于睾丸。单独AI治疗(不联台LHRHa)所致的男性雌激素水平的降低比例仅为50%  - 70%而女性可达95%以上。‍‍

‍‍5.雄激素受体( AR)的阳性率达到95%睾丸切除术有效，肿瘤缓解率为32%~ 67%。‍‍

 ‍‍结论‍‍

      ‍‍晚期乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，应综合考虑肿瘤本身、患者机体状态及现有治疗手段等多种因素。因缺乏高水平循证医学证据，现有的晚期乳腺癌治疗措施仍存在一定局限性。在过去的几十年间，乳腺癌辅助治疗发生了实质性的改变使得晚期乳腺癌在既往治疗和耐药机制方面发生相应改变，导致以往的研究结果可能不适合目前的治疗情况。因此，我们迫切需要集合各方力量共同发起一些设计良好、高质量的临床试验，以寻求晚期乳腺癌的最优治疗策略和最佳药物选择（包括给药剂量、绐药方案和疗效预测的标志物等）。并将研究结果广泛推广至临床实践，从而优化晚期乳腺癌的治疗，最终延长患者生存时间，提高患者生活质量。‍‍