76--妊娠期肝内胆汁淤积症

    临床特点：

     1.瘙痒：几乎所有患者首发症状都是无皮肤损伤的瘙痒，常起于28-32周，但也有早至妊娠12周者。瘙痒程度不一，常呈持续性，白昼轻，夜间加剧，手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，也可逐渐向肢体延伸甚至可发展到面部，但极少侵及黏膜，昼轻夜重。瘙痒持续至分娩，大多数在分娩后2天内消失，个别可持续至分娩后一周以上，如分娩2周后仍有瘙痒，则应寻找其他原因。

     2.黄疸：瘙痒发生后的数日至数周内（平均为2周）部分患者出现黄疸（大约20%），黄疸程度较轻，有时仅角膜有轻度黄染，常伴有尿色加深，粪便颜色变浅，及高胆红素血症，黄疸一般在分娩后数日内消退，持续至一月以上者少见。

     3.其他症状：患者一般情况好，严重瘙痒时可引起失眠和疲劳，恶心、呕吐、食欲减退及脂肪痢等胃肠道症状，可因进食减少而出现孕期体重的增加过少。

ICP孕妇有无黄疸与胎儿预后关系密切，有黄疸者羊水污染、新生儿窒息及围产儿死亡率均显著增加，动物实验表明，胎粪可以引起脐血管收缩，可引起胎儿急性缺氧而死亡，因ICP而胎死宫内的尸体解剖发现多数胎儿死亡原因为急性缺氧。

    需完善的辅助检查：

     1.甘胆酸（CG）及总胆汁酸（TBA）：胆汁酸改变是ICP最主要的实验室证据，胆汁中的胆酸主要是甘胆酸（CG）及牛磺酸，CG是胆酸和甘氨酸的结合物，是妊娠晚期血清中最主要的胆汁酸组分，ICP患者血清TBA水平显著升高，可增至相同孕周健康孕妇的5-8倍。但也有病例在血清氨基转移酶的变化时TBA仍处于正常水平。胆汁酸升高发生在瘙痒症状出现或转氨酶升高前几周TBA就已升高，TBA水平越高，病情越重，出现瘙痒的时间也越早。·妊娠中晚期产前检查时可测定胆汁酸筛查ICP。

     2.胆红素：轻度ICP时，总胆红素和直接胆红素的血清浓度与正常无差别，在重度ICP时肝功能明显受损，血清浓度升高，一般很少超过85.5μmol/L，其中直接胆红素占50%以上。因此ICP患者仅有10-20%会出现总胆红素的升高。诊断的特异性不高，仅作为辅助诊断指标。

     3.血清酶：门冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）是评价肝功能损伤的敏感指标。但是在胆汁淤积时，ALT和AST一般只轻度升高2-10倍，其灵敏度次于血清胆汁酸，在其他肝脏疾病时，它们也可升高，因此，在诊断ICP时，不能作为确诊的指标，只可以作为补充诊断的指标。

     4.羊水的形状：ICP患者羊水胎粪污染率对判断胎儿预后有一定指导意义。可做羊水羊膜腔穿刺术了解羊水的形状。穿刺的对象包括两种：一是孕周＜36周，有产科合并症或经药物控制仍有严重的瘙痒，或伴母血胆汁酸水平继续升高，或多次NST检查无反应，B超检查羊水量减少等患者，则在羊膜腔穿刺了解羊水形状的同时促胎肺成熟。另一种是孕周已达36周，常规的胎儿监护方法未发现胎儿窘迫，但经药物治疗后，血清胆汁酸、转氨酶、胆红素等无明显好转者。

     5.影像学检查：超声多普勒对胎儿脐动脉血流速度PI值、脐血流S/D值的监测对评价胎儿宫内状态有积极的意义。定期进行脐动脉血流的测定有助于加强对ICP患者的监护，有助于及早地发现ICP患者胎儿宫内不良状态，为及时采取下一步治疗措施提供依据。

    诊断要点：

    1.诊断标准

     先排除其他肝胆、皮肤疾病后，方可诊断。

   （1）其他原因无法解释的皮肤瘙痒。

   （2）空腹血总胆汁酸升高：≥10μmol/L。

   （3）其他原因无法解释的肝酶轻中度升高，即使总胆汁酸正常，也可诊断。

   （4）皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

    2.重度ICP诊断标准

    任何一项符合均可诊断。

   （1）血总胆汁酸≥40μmol/L。

   （2）血总胆汁酸＜40μmol/L，但合并复发ICP、多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、有ICP围产儿死亡史或不明原因死胎史等。

    3.诊断流程： 进一步排除诊断：

    （1）肝胆超声检查

  （2）血清学检测：肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒

    4.筛查范围和时间

   （1）高发地区无瘙痒者32-34周筛查。

   （2）有瘙痒者尽早筛查总胆汁酸和肝酶（不管孕周）。

   （3）高危因素者妊娠28-30周筛查，如慢性肝胆疾病者、ICP家族史者、ICP既往史者、多胎妊娠者、辅助生殖技术受孕者等，结果正常者必要时复查。

   （4）仅有转氨酶异常但无症状时每1-2周复查。

   （5）非高发地区出现临床表现者尽早筛查。

    5.鉴别要点

   （1）血清学检测：排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染。

   （2）肝胆超声检查：排除其他肝胆系统基础疾病。

    临床治疗:

    1.门诊治疗：妊娠＜39周、轻度ICP，且无规律宫缩者。

    2.住院治疗

  （1）轻度ICP孕周已达39周。

  （2）重度ICP孕周已达36-37周者。

  （3）如果重度ICP经治疗胆汁酸已达正常，可在38周后入院。

  （4）ICP伴有先兆早产或既往ICP不良妊娠结局者可提前入院。

  （5）伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。

  （6）门诊治疗效果不佳，病情加重者。

    3.药物治疗

  （1）熊去氧胆酸：首选，15mg/(kg.d)，分3-4次口服，必要时可加量至1.5-2g/d，胆汁酸正常后可停药。停药后常有反跳现象，需1-2周检测胆汁酸，如有升高则继续服用。

  （2）维生素K1：分娩前建议使用，以预防产后出血及新生儿颅内出血，10mg qd肌注，连用3天。

  （3）地塞米松：孕龄小于34周的ICP，需要地塞米松6mg q12hx4次，肌注，促胎肺成熟，治疗一个疗程即可。

  （4）护肝药物：肝酶水平升高时可加用护肝药物，如S腺苷蛋氨酸，500mg Bid 口服或1g Qd静滴，肝酶正常后可停用。

    4.母儿病情监测

  （1）每1-2周监测肝功能及胆汁酸，病情重者每周监测一次。

  （2）监测胎动：较为重要。

  （3）胎心监护：32-34周后每周一次，重症者每周2次；选择阴道分娩者于产程初期常规行宫缩负荷试验。

  （4）超声检查：对胎心监护结果不满意者（Ⅱ类胎心监护图），建议生物物理评分。

    5.终止妊娠时机

    强调个体化评估的原则

  （1）轻度ICP：妊娠38-39周。

  （2）重度ICP：妊娠34-37周。

  （3）根据治疗反应、有无胎儿窘迫、多胎妊娠、其他合并症等综合考虑。

    6.终止妊娠的方式

  （1）阴道分娩及产程注意事项

    1）适用于轻度ICP、无其他产科剖宫产指征、孕周＜40周。

    2）产程初期常规行宫缩负荷试验、产程中密切监测宫缩、胎心，避免产程过长。

    3）做好新生儿窒息复苏准备。

    4）胎儿窘迫立即剖宫产。

  （2）剖宫产指征

    1）重度ICP。

    2）既往ICP史并存在与之相关的围产儿不良结局史。

    3）胎盘功能下降或高度怀疑胎儿窘迫。

    4）合并双胎或多胎、重度子痫前期等。

    5）存在其他阴道分娩禁忌症者。

    注意事项:

    1、ICP为排他性诊断，诊断前需先排除其他引起瘙痒和肝功能异常的疾病。

    2、其他原因无法解释的瘙痒合并肝酶轻中度升高，即便总胆汁酸正常，也可诊断ICP。

    3、产前总胆汁酸水平≥40μmol/L者是预测围产结局不良的良好指标。

    4、胎心监护和生物物理评分对于预测胎儿安危无明显优势，但至今仍无更好的手段对胎儿宫内状况进行监测，所以在临床常用。

    5、医患沟通中强调自数胎动的重要性，胎动异常者及时就诊。孕妇是良性疾病，但对胎儿及新生儿的危害较大，无论是在医院或在家，均可出现不明原因的胎死宫内，其机制不清，治疗的唯一有效途径是终止妊娠，但需评估胎儿在宫内和出生时的风险，决定终止妊娠时机和方式。

    6、ICP最令临床医生惊惧的是胎心突然消失，但又不能因此而过早终止妊娠，造成医源性早产儿，因此，通过恰当治疗顺利过度到妊娠晚期后，选择最佳的分娩方式和时机，最终获得良好的围生结局是对ICP的整个孕期管理的最终目的。

    7、ICP产科处理的建议：a、血甘胆酸<43μmol/L，或总胆汁酸＜30μmol/L，肝酶正常或轻度升高，无黄疸，孕周＜40周，可等待自然临产经阴道分娩。b、孕周＜34周时，即使血甘胆酸或总胆汁酸高于上述指标，无正规宫缩时尽可能延长孕周。c、孕周＞37周，血甘胆酸≥43μmol/L，或总胆汁酸＞30μmol/L，伴有黄疸，胆红素＞20μmol/L，或既往因ICP致围产儿死亡者；孕周32-34周，重症ICP，宫缩＞4次/小时，保胎药物治疗无效者；重症ICP，孕周＞28周，高度怀疑胎儿宫内窘迫，需尽快剖宫产术终止妊娠。d、孕周34-37周，血甘胆酸43-64.5μmol/L，或总胆汁酸＞40μmol/L，以及孕周＜34周，血甘胆酸4＞3μmol/L，或总胆汁酸＜30μmol/L，ICP合并其他产科合并症等情况下需权衡后综合考虑分娩方式。