骨髓增生异常综合症的分层治疗选择

（一）、预后分组

    1．国际预后评分系统(IPSS)：IPSS基于FAB分型，可评估患者的自然病程。危险度的分级根据以下3个因素确定：原始细胞百分比、血细胞减少的系别数和骨髓的细胞遗传学特征。分组如下：低危(Low)0分；中危-l(Int-1)0.5～1.0分；中危-2(Int-2)1.5～2.0分；高危(High)≥2.5分(表5)。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。中国医学科学院血液病医院血液内科李洪强

表5骨髓增生异常综合征的国际预后积分系统（IPSS）

预后变量

标准

积分

骨髓原始细胞

＜5%

5%～10%

11%～20%

21%～30%

0

0.5

1.5

2.0

染色体核型

好【正常，-Y，del（5q），del（20q）】

中度（其余异常）

差【复杂（3个异常）或7号染色体异常】

0

0.5

1.0

血细胞减少a

无或一系减少

两系或三系减少

0

0.5

    注：a中性粒细胞计数＜1.5×109/L，HGB＜100g/L，PLT＜100×109/L

评价：IPSS评分系统将MDS患者分成低危组（低和中危-1）和高危组（中危-2和高危）两亚组。其优点是以一组之前尚未接受过治疗的患者来计算评分，能评估本病的自然病程。不足：它是以FAB诊断分型为基础，通过对新发原发性MDS患者初期表现总结而来，无法在疾病后期发展过程中各时间点应用。

2．基于WHO分类的预后评分系统(WPSS)：红细胞输注依赖及铁超负荷不仅导致器官损害，也可直接损害造血系统功能，从而可能影响MDS患者的自然病程。因此形成了WPSS，包括WHO分型、IPSS细胞遗传学分组以及红细胞输注依赖。分组如下：极低危组(0分)、低危组(1分)、中危组(2分)、高危组(3～4分)、极高危组(5?6分)。WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中的任何阶段对预后进行评估。

因输血的标准不易统一，且发现血红蛋白水平在男性<90∥L，女性<80/L，对预后有显著影响。故2011年对WPSS又作了新的修订(表6)，其亚组评分不变。

表6骨髓增生异常综合征（MDS）WHO分型预后积分系统（WPSS,2011年）

预后变量

标准

积分

WHO分型

RCUD、RARS、MDS伴单纯5q-

RCMD

RAEB-1

RAEB-2

0

1.0

2.0

3.0

染色体核型

好【正常，-Y，del（5q），del（20q）】

中度（其实正常）

差【复杂（≥3个异常）或7号染色体异常】

0

1.0

2.0

贫血

男性HGB＜90g/L，女性HGB＜80g/L

无

有

0

1.0

评价：WPSS作为一个时间连续性的评价系统，在患者疾病的任何阶段，都可以对预后进行评估。

（二）、治疗

MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异很大，治疗宜个体化。根据MDS患者的预后积分，同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定，选择治疗方案。低危组MDS患者治疗包括成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂、表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植，但年轻低危组患者能耐受高强度治疗，有望产生更好的效果／风险比和无进展生存及总生存率。高危组MDS患者预后较差，易转化为AML，需要高强度治疗，包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和病死率，不适合所有患者。

1.    较低危MDS的治疗

指按IPSS积分≤1.0的低危/中危-1，以及基于WHO的WPSS积分≤2.0的极低危组、低危组和中危组MDS患者。

（1）    治疗原则：

①外周血能够维持下列水平不需临床积极治疗，只要定期观察和中药调理即可。HGB 70-80g/L或以上，PLT 20-30×109/L或以上，中性粒细胞1.0×109/L左右。

②外周血细胞低于上述水平，需要血制品输注，有粒细胞减少所致的发热、感染时才需正规治疗。

⑵ 支持治疗 主要包括成分输血和抗感染。

血小板输注：建议存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)等]输注点为PLT 20×109 /L，而病情稳定者输注点为PLT 10×109 g/L。

中性粒细胞缺乏患者，可给予G-CSF和(或)GM-CSF，以使中性粒细胞>1.0×109／L。不推荐MDS患者常规使用抗生素预防感染治疗。

促红细胞生成治疗：EPO是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，10000U/d ×3个月，也可与G-CSF联用。即使血液EPO水平增高，乃可试用EPO。加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。对无反应者，可加量应用EPO，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减少C-CSF、EPO剂量，直至用最小的剂量维持原疗效。 

对计划异基因造血干细胞移植的患者应使用照射或去白细胞以及巨细胞病毒阴性的血制品。

⑶免疫调节治疗：常用的免疫调节药物包括沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(1enalidomide)等。

沙利度胺治疗患者后血液学改善以红系为主，疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善罕见。尚未能证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差。

来那度胺对染色体5q-异常者效果很好，但是标准剂量(来那度胺l0 m g/ d，共21 d)骨髓抑制比例较高，因此，不能用于中性粒细胞和血小板减少时。对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展。建议5q-综合征患者先使用EPO，无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和使用过程中检测染色体和p53基因的突变情况。

作用机制：免疫调节（增强细胞毒T细胞的免疫监视功能）和减少肿瘤组织血管生成。主要适用以贫血为主要表现，特别是合并5q-的患者。

用法与主要不良反应：来那度胺 10mg每日一次口服，用3周停1周，或5mg每日一次口服连续服用。主要不良反应：骨髓抑制和深部静脉血栓形成。沙利度胺 100～200mg,qn；主要不良反应：嗜睡、大便秘和深部静脉血栓形成。

⑷ 免疫抑制治疗 原理：在多数中低危患者中可检测到TCL和Th1细胞极化，以及单或寡克隆的T细胞Vβ受体，提示存在针对MDS克隆的T细胞免疫反应。若反应强度过烈时，T细胞介导的过度凋亡会累及残存造血细胞，出现骨髓衰竭。因此，应适度控制过强的T细胞免疫。适用对象: 骨髓活检增生度<30%， HLA-DR15等位基因阳性，T细胞免疫功能亢进；禁忌症：骨髓原始细胞≥5%；IPSS差的核型异常，合并非血液系统肿瘤。方法：CsA 3-5mg.kg-1.d-1，骨髓抑制严重者可用ATG/ALG,后继用CsA。

⑸表观遗传学修饰治疗（去甲基化治疗）

原理：两种药物低剂量时有去甲基化作用，使已经沉默的表观抑癌基因重新表达，诱导恶性克隆进一步分化和凋亡，并抑制增殖，亦通过诱导恶性克隆细胞对多种免疫相关分子的表达，增加肿瘤细胞的免疫源性，诱导体内免疫细胞对肿瘤的杀伤；高剂量时有细胞毒作用。抑癌基因甲基化频发于MDS患者。

适应症：低危并发严重血细胞减少和(或)输血依赖患者。

禁忌症：骨髓增生极度低下的MDS患者。

方法：5-阿扎胞苷(Azacitidine，AZA)和5-阿扎-2-脱氧胞苷(Decitabine，地西他滨，DAC)在MDS治疗中的具体剂量方案仍在优化中。

DAC：推荐方案为20 mg?m2?d-1静脉输注，共3～5 d，4周为1个疗程。多数患者在第2个疗程结束起效，并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西他滨3～4个疗程无效再考虑终止治疗。总反应率可达到25%左右。疗程增加可提高AZA或地西他滨治疗的有效率。

应用注意事项:①骨髓抑制不可轻视；②首次获得治疗反应的时间多在前2个疗程，开始显效中位时间为两个月左右；③根据治疗反应决定治疗时间，部分患者需要延期用药；④预测指标：去甲基化治疗疗程长，总体反应比率并不高，国内患者治疗费用高，因此寻找可预策疗效的有效指标非常重要；目前尚未找到能预测疗效的靶基因作为去甲基化指标。

⑹ 异基因造血干细胞移植 早期无条件对低危患者选择移植缺乏循证医学依据。但是对那些经过各种治疗乃不能脱离血液制品输注依赖，可能因骨髓衰竭而死亡的患者，应该果断选择异基因造血干细胞移植。由于这一类型的MDS与向白血病进展的患者具有不同的生物学和临床特征，预处理方案应该更接近再生障碍性贫血，而不是急性白血病。低危患者移植失败的原因主要是移植相关合并症。外周干细胞移植疗效优于骨髓移植。

2.    中高危MDS的治疗

指按IPSS积分≥1.5的中危-2/高危，以及基于WHO的WPSS积分≥3.0的高危和极高危MDS患者。

⑴支持治疗

①输血

②祛铁治疗 反复输血可导致铁负荷过重，引起肝、心等功能障碍。接受输血治疗，特别是红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短。

  血清铁蛋白(SF)测定能间接反映机体铁负荷，但SF水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者，应每年监测3～4次SF。接受去铁治疗的患者，应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测，并定期评价受累器官功能。去铁治疗可以降低SF水平及肝脏和心脏中铁含量，疗效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。SF降至500μg/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。常用药物有去铁胺、去铁酮、地拉罗司。

③抗生素治疗 预防性应用抗生素不作为常规，但预防性应用抗真菌药物在类急性髓系白血病诱导治疗中起到一定作用。对于中性粒细胞缺乏的中高危MDS患者合并严重感染，在应用强有力抗生素的同时可输注粒细胞。

④造血生长因子 应用EPO联合G-CSF治疗MDS可减少或脱离输血，并不增加进展为AML的风险。

(2)清除MDS恶性克隆

①去甲基化治疗: 目前可用的药物有 5-阿扎胞苷(Azacitidine，AZA)和5-阿扎-2-脱氧胞苷(Decitabine，地西他滨，DAC)。

AZA：MDS中高危患者应用AZA 75 mg／m2。皮下注射或静脉输注共7 d，28 d为1个疗程为目前推荐方案。AZA可明显改善患者生活质量，减少输血需求，明显延迟高危MDS患者向AML转化或死亡的时间。即使患者未达完全缓解，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血常规提示病情无进展的前提下，AZA治疗6个疗程无改善者，换用其他药物。

DAC 20mg/m2/d×5d,每4周为一疗程；根据患者情况调整用量。

目前尚无AZA和DAC能够治愈MDS的报道，因其对MDS克隆的累积效应，维

持治疗相对必要。

②化疗：

高危组尤其是原始细胞增高亚型的MDS患者预后相对较差，开始宜行类同于AML的治疗，完全缓解率为40％～60％，但是缓解时间短暂。高龄患者常难以耐受。<65岁、核型正常者化疗后5年总生存率约27％。

  预激方案为小剂量阿糖胞苷(Ara-C)(10 mg/ m2，每12 h1次，×14 d)基础上加用G-CSF，并联合阿克拉霉素(ACR)或高三尖杉酯碱(HHT)或去甲氧柔红霉素(IDA)。国内多使用预激方案，由于MDS多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期、改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的完全缓解率为40％～60％，有效率为60％～70%。年龄对于疗效无显著影响，但年龄>60岁的患者对化疗耐受较差。

③造血干细胞移植（HSCT）：MDS患者接受异体移植，长期无病生存率只有30%~40%,而移植相关死亡率与之相同或甚至更高，幸存者仍然长期面临着慢性移植物抗属主病或其它严重不良反应的风险。HSCT前处于CR的患者可通过HSCT改善无病生存率和降低复发率，而未获得CR的MDS患者预后差，HSCT作为这些患者的抢救性治疗，疾病复发或非复发死亡仍然是这些未CR患者治疗失败的主要原因，即使经HSCT治疗后达到CR，CR期短，需选用去甲基化治疗维持治疗，延长总生存和无事件生存期；有研究提示HSCT前应用AZA能降低一年内复发比率且不影响移植疗效。高危患者移植失败的主要原因是复发。

综上，尽管已有上述MDS治疗方法，但目前尚无药物可治愈该病，随着分子机制研究的深入，相信有更多更好的靶点治疗药物问世。

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