不容忽视！非酒精性脂肪肝，显著增加T2DM风险

学术丨不容忽视！NAFLD，显著增加T2DM风险
2型糖尿病两大主要病理生理机制——胰岛素抵抗（IR），β细胞功能缺陷。然而，如何关联NAFLD？其中奥秘，请看下文：

何为NAFLD？
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）在普通成年人群中患病率为30%，然而，在糖尿病及肥胖患者中高达60%～70%。

NAFLD不仅是一种肝脏疾病，从单纯肝细胞脂肪变性进展到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis ，NASH ）、肝硬化，甚至肝癌。同时，它也是代谢综合征的肝脏表现。

关联NAFLD和T2DM
重度肝脂肪变性称为脂肪肝，即肝脏脂肪沉积。肝脏脂肪沉积是引起IR、β细胞功能损伤、糖耐量受损，乃至糖尿病的主要原因，显著增加糖尿病的危险因素。

肝脏脂肪含量增加对于多代谢紊乱的发生是一个量变到质变的过程，初步发现肝脏脂肪含量大于10％可能是预测糖尿病和代谢性紊乱的阈值，NAFLD启动治疗和治疗目标应该使肝脏脂肪含量低于10%。这一观点还需要在不同种族和人群中进行前瞻性研究进一步证实。

● 多中心循证研究证实：NAFLD增加DM风险
■ 来自中国、日本和澳大利亚的多个横断面研究证实，NAFLD患者中糖耐量受损和T2DM的患病率明显增高（33%～62%）。前瞻性研究显示，对129名肝脏活检证实的NAFLD患者随访13.7年，T2DM的患病率从基线时的8.5%上升到58%；随访5~ 10年后，基线超声诊断的脂肪肝与T2DM的发病率有着独立相关性。NAFLD严重程度不同，其发生糖尿病的风险也有所差别。

■ 一项针对25 232名韩国男性的研究发现，平均随访5年后随着超声诊断的NAFLD严重程度的增加，其发生糖尿病的风险增高。

■ 另一项研究对38 291名30~ 59岁受试者随访4.6年，同样发现超声诊断的NAFLD可预测T2DM的发生，且NAFLD纤维化程度越严重，其发生糖尿病风险更高。

双向剖析NAFLD——肝脏IR；β细胞功能异常
一、NAFLD与肝脏IR
● 机制分析：IR是T2DM的发病机制之一。肝脏在机体糖脂代谢的调节中起着关键作用。它不仅为内源性葡萄糖生成，同时也是脂肪酸清除（酯化和氧化）和胰岛素降解的主要场所。当肝脏存在IR时，胰岛素抑制肝脏内源性葡萄糖生成的能力受损，血糖增高。
■ NAFLD肝脏IR的发生机制与肝脏二酰甘油-蛋白激酶C (DAG-PKC）通路的激活密切关联。DAG水平无论在动物及人体研究中均与肝脏IR程度正相关。细胞内DAG激活经典的β和新型的(δ和ε)PKC异构体，从而影响胰岛素底物受体1（IRS-1）和2酪氨酸磷酸化、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和下游的胰岛素信号通路的激活。神经酰胺等毒性脂质的积聚，加重了IR。
■ NAFLD患者脂肪组织扩张，巨噬细胞浸润，释放炎性因子入肝，及脂肪肝诱导的炎症同样可以使胰岛素信号通路失效，加重肝脏IR。

● 研究证实：NAFLD的发生发展与肝脏IR密切关联
■ 多项NAFLD动物模型和人体研究中证实，肝脏脂质沉积启动肝脏IR。在啮齿类动物中，给予3d高脂饮食，在未发展为肥胖之前即可诱导肝脏脂肪变性和肝脏IR，与此同时内脏和骨骼肌脂肪含量并无显著变化。

二、NAFLD和β细胞功能异常
● 机制分析：除IR外，NAFLD与T2DM另一发病机制β细胞功能受损密切关联。在NAFLD人群中，体内或体外慢性暴露于甘油三酯（TG）或游离脂肪酸(FFA)损害了β细胞对急性血糖升高的反应能力。
■ NAFLD患者FFA的持续上升可引起胰腺β细胞的脂毒性。空腹时，FFA是胰腺β细胞的主要能量来源，血浆FFA的急性上升可刺激胰岛素分泌。然而，血浆FFA水平的缓慢升高则可引起β细胞损伤。慢性暴露于FFA同样也可导致β细胞减少。

● 研究证实：肝脏脂肪含量与细胞功能呈负相关
■ 研究发现，在64名年龄和BMI匹配的正常糖耐量、糖尿病前期人群中，处置指数（DI，经胰岛素敏感性校正后的β细胞功能）与质子磁共振波谱法1H-MRS测量的肝脏脂肪含量呈负相关。
■ 其他研究也发现，随着肝脏脂肪变性程度的增加，β细胞功能降低，且独立于内脏和肌肉脂肪含量的增加。

核心问题：是否存在启动T2DM的肝脏脂肪含量阈值？
● 动物实验和人体研究均表明，肝脏脂肪过量沉积与糖尿病的发病紧密相关。那么是否存在启动T2DM的肝脏脂肪含量阈值？如果存在这样一个阈值，对于脂肪肝的早期精确诊断和更为早期地预防糖尿病则具有重要意义。

● 目前认为，“正常”的肝脏脂肪含量范围为5%～10%。在这所谓“正常”范围内，IR仅轻微改变。
■ Ducluzeau等报道肝脏脂肪含量为5%～10%的患者其代谢综合征患病风险与正常人相同，而肝脏脂肪含量大于10%的患者代谢综合征的患病风险显著增高。
■ 颜红梅等对糖代谢正常人群进行研究发现，在肝脏脂肪含量5%～10％组与≤5％相比，胰岛素1相分泌功能增加，当肝脏脂肪含量＞10％时，第1时相胰岛素分泌显著降低。
■ 卞华等研究不同糖代谢人群的肝脏脂肪含量，同样发现肝脏脂肪含量＞10％时，早相胰岛素分泌功能显著降低。

● 这些结果提示：肝脏脂肪含量大于10%可能是预测糖尿病的阈值。将肝脏脂肪含量降至10%以下，可预防甚至逆转代谢紊乱。当然这些结果还需要在不同种族人群及前瞻性研究中证实。


来源：中华糖尿病杂志
作者：卞华 高鑫