精神分裂症的病因及发病机制

1.遗传：  国内外大量有关精神分裂症的家系调查、双生子及寄养子研究均发现遗传因素在本病的发生中起重要作用。与患者血源关系越近、亲属中患病的人数越多，则患病的风险度越大。单卵双生子的同病率约为双卵双生子的3倍，为普通人群的35~60倍；寄养子（将单卵双生子分开抚养，将精神分裂症患者的子女由正常家庭抚养，或将正常人的子女由患有精神分裂症的父或母亲的家庭抚养）研究亦提示遗传因素在本病的发生中起主导作用。 

精神分裂症是一个遗传学模式复杂、具有多种表现型的疾病，确切的遗传模式不清。近年来，分子遗传学的连锁与关联分析的大量研究提示，有8个染色体位点与精神分裂症的发生密切相关，即lq21-22，6p22-24，6p21-22，8p21-22，10p11-15，13q14-32，15q13-15以及22q11-13。对这些染色体位点的进一步分析提示，目前最可能成为精神分裂症致病候选基因的是：α-7-烟碱受体，DISCI，GRM3，dysbindin，儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）基因，NRG1，RGS1，RGS4及G72。研究还显示，这些基因对精神分裂症的易患性起了部分作用。然而，究竟还有哪些基因参与了精神分裂症的发生、这些基因之间是如何相互作用的以及这些基因所产生的蛋白质是如何影响精神分裂症的病理生理过程的，对于这类问题，至今尚无一致性结果。 

2.神经发育：  精神分裂症的发生可能与神经发育异常有关。精神分裂症的神经发育假说认为：由于遗传因素（易患性）和某些神经发育危险因素（妊娠期与出生时的并发症、怀孕期间暴露于流感病毒或母爱剥夺、Rhesus（Rh）因子不相容、冬季出生等）的相互作用，在胚胎期大脑发育过程就出现了某种神经病理改变，主要是新皮质形成期神经细胞从大脑深部向皮层迁移过程中出现了紊乱，导致心埋整合功能异常。其即刻效应并不显著，但随着进入青春期或成年早期，在外界环境因素的不良刺激下，导致了精神分裂症症状的出现。精神分裂症脑发育异常的证据可概括如下：
脑解剖和神经病理学研究发现：精神分裂症患者有边缘系统和颞叶结构的缩小，半球不对称；精神分裂症患者的海马、额叶皮层、扣带回和内嗅脑皮层有细胞结构的紊乱，推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成，破坏了皮层联络的正常模式，这些脑结构改变的同时不伴有神经系统退行性改变的特征，故其组织学改变更倾向于神经发育源性。 

脑影像学研究发现：部分患者有脑室（尤其是侧脑室和第三脑室）扩大和脑皮质萎缩，脑结构的变化在病前就明显存在，与神经发育损害一致；部分患.者有额叶功能低下，表现为：与正常人群比，在认知刺激作用下，额叶代谢低下、血流不足、激活较差，且与病前的神经心理缺陷（执行功能）有关；不少研究者发现，脑部的上述影像学改变也见于患者的一级亲属，与病程及药物治疗无关；在单卵双生子的研究中，发病的个体脑室扩大较未发病者明显。以上这些发现提示遗传因素可能是构成精神分裂症脑结构异常的基础。 

临床研究发现：脑发育异常的外部表现体现在以下几方面： 

病前轻度躯体异常：常见的有腭部升高，上眶凹陷或突出，内呲赘皮，眼裂下斜，鼻翼不对称，唇耳距离增加，嘴的宽度减小，耳廓突出，耳叶小，手掌长，小指内屈，通贯掌等。

 
社会适应与个性特征异常：体现在童年期表现出发育延缓，并有认知障碍，语言智商和操作知识的成绩较差，尤其是有语言发育迟缓和面部异常运动者，预示有可能发生精神分裂症；部分患者病前（儿童期）表现体育、品行成绩较差，而且常缺课，朋友少，孤独倾向增加，社交自信感较低及社交焦虑感增强等； 

神经功能异常：神经系统软体征主要表现在运动协调、感觉统合和神经反射的形成等方面，如大多研究发现精神分裂症患者的眨眼频率增快；平稳眼跟踪（smoothpursuittracking）异常；视觉或听觉诱发电位测验提示患者一般有脑的警觉水平下降，但有妄想的患者则处于过度警觉状况，如P300波幅减低和两侧不对称以及对视觉和听觉刺激的反应延迟。 

神经心理异常：大量研究显示，精神分裂症患者的神经心理测验结果类似于脑器质性精神障碍患者的结果，只是程度较轻。患者在注意、记忆、智能、概念的形成与抽象等方面均有或轻或重的损害。其中以语义记忆（semanticmemory），执行功能和注意广度（attentionaldomains）受损更为明显。 

3.神经生化：  精神分裂症神经生化基础方面的研究，主要有三个方面的假说： 

多巴胺（dopamine，DA）假说：此假说在20世纪60年代提出，即认为精神分裂症是中枢DA功能亢进，或由于DA受体增加导致对DA的敏感性增加所致。该假说支持的证据主要包括：长期使用促进多巴胺释放剂如苯丙胺，会使正常人产生幻觉和妄想；抗精神病药物因拮抗多巴胺D2受体对精神分裂症的阳性症状有效；大量研究提示精神分裂症患者血清DA主要代谢产物高香草酸（HVA）增高，尸体脑组织中DA或HVA高于对照组；PET研究发现未经抗精神病药物治疗的患者纹状体D2受体数量增加等。 

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）假说：该假说源于5-HT激动剂麦角胺二乙酰胺（LSD）能导致幻觉。近年来，由于非典型（新型）抗精神病药，如利培酮、奥氮平等在临床上的应用，而使5-HT在精神分裂症病理生理机制中的作用再次受到重视。这类药物除了对中枢DA受体有拮抗作用外，还对5-HT2A受体有很强的拮抗作用。5-HT2A受体可能与情感、行为控制及DA调节释放有关。5-HT2A受体激动剂可促进DA的合成和释放，而5-HT2A受体拮抗剂可使A10DA神经元放电减少，并能减少中脑皮层及中脑边缘系统DA的释放，这与非典型抗精神病药物的抗精神病作用及锥体外系反应的减少均有关系。 

谷氨酸假说：该假说认为中枢谷氨酸功能不足可能是精神分裂症的病因之一。该假说源于谷氨酸受体拮抗剂如苯环己哌啶（phencyclidine，PCP）拮抗谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methy1-D-aspartate，NMDA）受体可在受试者身上引起幻觉、妄想及情感淡漠、退缩等症状。谷氨酸是皮层神经元重要的兴奋性递质，脑发育早期突触的形成、突触的维持及突触的可塑性均受到谷氨酸系统的影响。相当多的证据表明，与正常人群相比，精神分裂症患者大脑某些区域（如中颞叶）谷氨酸受体亚型减少，抗精神病药物的作用机制之一就是增加中枢谷氨酸功能。 

除了上述3种主要的神经递质外，精神分裂症可能还与其他系统如γ-氨基丁酸（GA-BA）、神经肽、肾上腺素受体、乙酰胆碱、第二信使等的改变和/或这些系统间的相互作用有关。不过，以上所述的神经递质的变化是因、是果，是相关因素还是伴随状态，至今尚无定论。 

4.心理社会因素：  尽管不少研究表明精神分裂症的发生与心理社会因素有关，但至今为止，尚未发现任何能决定是否发生精神分裂症的心理社会因素。某些应激事件确实使健康人导致了精神异常，但这种异常更多的是应激所致精神障碍。目前的观点认为，心理、社会因素可以诱发精神分裂症，但最终的病程演变常不受先前的心理因素所左右。