炎症性肠病机会性感染的诊治策略

       由于免疫调节制剂（巯嘌昤类药物、甲氨蝶昤）和生物制剂（英夫利西）的应用，炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的治疗在过去10年有了革命性的进展，但大量前瞻性研究和个案报道证实由于免疫调节剂、生物制剂以及糖皮质激素的应用，IBD患者更容易发生免疫受损从而继发机会性感染（opportunistic infections，OI）。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）第二版欧洲询证共识炎症性肠病机会性感染的预防，诊断和处理指南中提到应用免疫调节剂、生物制剂和糖皮质激素治疗的IBD患者应视为存在免疫缺陷和机会性感染风险。

       Toruner等研究显示应用糖皮质激素常与真菌（念珠菌）感染有关，巯嘌昤类药物常与病毒感染相关，抗肿瘤坏死因子制剂常与真菌和结核分歧杆菌相关。而Ananthakrishnan等的一项多因素研究表明年龄、共患疾病、全肠外营养（TPN）、营养不良和肠道手术是机会性感染的风险因素。Doran等的一项队列研究表明慢性肺部疾病、饮酒史、器质性脑病和糖尿病4种合并症是类风湿性关节炎患者机会性感染的风险因素，Ananthakrishnan等认为它们同样也是IBD患者机会性感染的风险因素。据此，年龄≥65岁、营养不良及合并疾病可视为遗传相关风险因素。遗憾的是，目前免疫调节制剂作为机会性感染风险因素的研究多基于风湿免疫学，期待更多与IBD相关的研究进展。

       本文旨在总结IBD患者中常见的引起机会性感染病原体，并探讨筛查监视手段及预防策略，我们将此综述按致病病原体分类一一阐述。

病毒感染

单纯孢瘆病毒（Herpes simplex virus，HSV）

       HSV属于疱疹病毒科a病毒亚科，约90%的世界人口HSV-1血清反应阳性（HSV-2较少见）。免疫低下的患者中，HSV感染可以引起严重的脏器损伤（脑炎、脑膜炎、肺炎、胃肠道感染和肝炎），HSV食管炎是消化系统中最常见的HSV感染。HSV结肠炎的临床症状不典型，可能的表现有增加的血水样便、腹部绞痛、发热、恶心、食欲不振、消瘦等。在开始免疫调节剂治疗之前，可不筛查HSV，除非患者既往有反复的口唇或生殖器HSV感染。如有疑诊病例，在加用免疫调节制剂之前，最好通过免疫组织化学法或者组织PCR法排除HSV感染。如果在免疫调节制剂治疗期间发生严重的HSV疾病，应终止免疫调节剂治疗，开始抗病毒治疗，直到症状改善。局限的黏膜或皮肤感染可口服阿昔洛韦（伐昔洛韦或泛昔洛韦）治疗，而静脉注射阿昔洛韦等药物是广泛感染治疗的首选。

带状疱疹病毒（Varicella zoster virus，VZV）

       水痘-VZV是一种嗜神经组织的α-包疹病毒，可引起两种不同表现的疾病，原发感染为水痘，潜伏在感觉神经节内的VZV再激活可引起带状疱疹。

       Gupta等通过一项历时10年的回顾性队列研究发现应用免疫调节剂治疗的IBD患者，感染VZV的几率分别比普通人群高1.21倍（UC）和1.61倍（CD）。Ansari等的一项关于儿童IBD患者的回顾性分析表明缺乏水痘免疫在儿童和青少年中非常常见。因此，预防VZV对控制IBD患者机会性感染有非常重要的作用。美国儿科学会建议所有儿童应在1～12岁接种水痘疫苗，13岁以上的人群如没有免疫接种证据应补种。

       IBD的诊断过程中，应仔细询问未接种疫苗患者既往是否有感染VZV，对于病史不清的患者，应检测VZV IgG。如果条件允许，血清反应为阴性的患者应至少提前3周完成2针水痘疫苗注射，再行免疫调节剂治疗。对于正在接受免疫调节剂治疗的患者，应停止治疗至少1个月后再接种水痘疫苗，血清免疫阴性的患者与VZV感染患者接触后应接受高剂量的VZV IgG注射预防。处于水痘或疱疹活动感染期的患者不能开始免疫调节剂治疗，应先治疗VZV，推荐口服阿昔洛韦（伐昔洛韦或泛昔洛韦）治疗。如果在免疫抑制剂治疗期间出现了VZV感染，应立即开始抗病毒治疗，病情严重的患者，可视病情停止免疫调剂治疗。在疱疹全部结痂和发热停止的情况下，免疫调节制剂可重新应用。

巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）

       CMV是一种在自然界广泛存在的疹病毒，绝大多数的成年人都感染过此种病毒，在免疫功能正常的人群中，CMV通常呈隐性感染，多数感染者无临床症状。但对于免疫功能缺陷的患者来说，严重的CMV感染会导致视网膜炎、肺炎、脑炎等疾病。难治性IBD常与CMV感染有关，CMV结肠炎通常与IBD病情恶化的临床表现相似，如CMV结肠炎不能得到及时治疗会很快发展为爆发性结肠炎，预后较差。Domenech等的多项研究表明皮质类固醇激素抵抗的IBD与CMV感染有关，Domenech等的前瞻性病例对照研究显示约32%的皮质类固醇激素抵抗的活动期UC患者合并有结肠CMV感染。因此及时鉴别、诊断CMV结肠炎在临床上有着非常重要的意义。

       临床实际中只有很少部分的CMV感染可引起疾病，因此除了存在皮质类固醇激素抵抗的IBD患者，其余在开始免疫调节剂治疗前不推荐筛查CMV。临床上有多种检测方法，包括CMV血清学检测、CMV抗原血症检测、CMV核酸检测，现较常用的是CMV血清学检测，但此方法假阴性率高，临床上容易漏诊CMV感染。ECC0第二版欧洲询证共识炎症性肠病机会性感染的预防，诊断和处理指南推荐使用组织PCR方法和免疫组化法诊断，因此，诊断CMV结肠炎需依靠内镜检查病理活检证实。

       确诊有CMV感染的患者，可静脉或口服更昔洛韦治疗。如在免疫调节剂治疗过程中发现CMV感染，亚临床或轻症感染可不治疗，为自限性。严重的系统性CMV感染较少见，但通常预后较差，一旦出现，则必须停止免疫调节剂治疗，开始更昔洛韦抗病毒治疗。

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）

       EBV是一种常见的噬B淋巴细胞孢疹病毒，感染后常无临床症状，80%～100%的成年人携带有EBV，此种病毒可长期潜伏在人体内，当人体免疫力低下时可被激活。感染EBV常可引起B淋巴细胞增生相关疾病，如传染性单核细胞增多症，严重有恶性淋巴细胞增生性疾病。

       Posthuma等和N’Guyen等分别在1995年、2009年发表文献报道应用咪唑硫嘌昤治疗的克罗恩肠病（Crohn’s disease，CD）患者感染EBV致死的病例。Salado等也报道过1例应用英夫利昔治疗CD患者并发罕见嗜血淋巴组织细胞瘤，后证实与EBV感染有关。Dayharsh等的一项由1200例IBD患者参与的多中心研究表明，应用咪唑硫嘌昤和6-MP治疗的患者，EBV阳性结节和结外淋巴细胞增殖性疾病的发病率有小幅度的增加。在另一项由CESAME主持的前瞻性研究中，淋巴细胞增殖性疾病在应用咪唑硫嘌昤3年以上的患者中的发病率略高于未使用患者。EBV感染在免疫力正常的人群中常为自限性，但在免疫抑制患者中可引起危重疾病。因此，ECCO共识推荐在免疫调节剂治疗开始前应检测EBV。在免疫调节剂治疗期间发生严重的原发EBV感染，可以考虑开始抗病毒治疗并终止免疫调节剂治疗。若在免疫调节剂治疗期间，患者发生EBV所致的淋巴细胞增殖性疾病，抗病毒药物疗效不大，可选择利妥昔单抗治疗，并停用免疫调节制剂。

人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）

       HPV感染是一种常见的性传播疾病，高危型HPV与宫颈癌的发生密切相关，低危型HPV可致尖锐湿疣。美国妇产科学会（AC0G）指南推荐，年龄＞21岁的女性，不论有无性行为，都应筛查HPV，并行疫苗预防，但在此措施中国还未普及，但仍建议女性IBD患者定期行宫颈癌筛查，尤其是在应用免疫调节剂治疗的患者，而现症或既往HPV感染不是免疫调节剂的禁忌证。Petry等曾在1996年报道，免疫抑制的患者肛周及生殖器湿疣的发病率显著升高。如患者有广泛的皮肤疣或湿疣，终止免疫调节剂治疗可能会控制感染，但停止免疫调节剂的治疗可能会带来IBD病情恶化，最好先咨询皮肤科医生并同患者说明风险。

其他病毒

       IBD患者在应用免疫调节剂之前都应筛查丙型肝炎抗体、乙肝表面抗原及HIV。丙肝抗体及HIV阳性并不是免疫调节治疗的禁忌，应谨慎制定方案。乙肝表面抗原阴性的患者需要定期监测HBs抗体的维持量，而乙肝患者则必须行抗病毒治疗。

细菌感染

结核分歧杆菌（tuberculosis，TB）

       中国是全球22个结核病高负担国家之一，据中国结核病预防控制中心2014的报道，约有1190246例新增患者，病死例数高达1772例，而世界卫生组织估计全球约有三分之一的人口均是潜伏性结核感染者。相较于总体人口，潜伏性结核感染重新激活的发生率在应用anti-TNF治疗的患者当中更高，发病更重。

       Raval等对130例应用英夫利昔单抗后合并结核感染的患者进行了研究，大部分继发结核感染的病例是肺外结核病和漏诊的结核病。美国胃肠病学院（American College of Gastroenterology，ACG）及美国胃肠病协会（American Gastroenterology Association，AGA）均建议在应用英夫利昔单抗前需筛查结核杆菌，而潜伏性结核的诊断较困难，应结合患者病史、胸部X片、结核菌素试验、T-SPOT及Quanti-FERON TB-Gold检查（干扰素释放试验），筛查必须在应用anti-TNF治疗前进行，全面评估TB感染的风险因素，包括出生地、有无流行病区接触史等。

       确诊为潜伏性结核病的患者在应用anti-TNF治疗前，应接受全面的抗结核治疗。Takeuchi等对英昔利夫单抗的药品进行安全性评估时发现，化疗药物抗结核治疗能降低TB发病率。潜伏性结核病患者应在呼吸科医生的监管下接受长达9个月的异烟肼治疗。Zabana等的一项研究显示，IBD患者对异烟肼耐受性较好，与治疗IBD药物合用时并不会引起药物相关性肝损伤，但仍建议定期复查肝功能。抗结核药物应用后何时最益开始免疫调节剂治疗，国内外现并无专门研究，但一般建议在抗结核治疗1～2个月后，再开始免疫调节剂治疗。在当潜伏性结核病合并活动性IBD时，在至少应用抗结核药物治疗3周后，anti-TNF药物治疗才可进行，当有较重的紧急临床病例和有专家建议时，anti-TNF药物才可提前应用。

艰难梭菌（Clostridium difficile infection，CDI）

       CDI是发达国家最常见的院内感染性腹泻，可引起腹泻及更严重的肠道病变，严重时可致命，其发病率呈逐年上升趋势，IBD患者中也是如此，相较于其他感染者，感染CDI的IBD患者有着更高的病死率、住院时间更长、更多的外科手术治疗（结肠切除术）。有研究表明移植手术后应用免疫抑制剂的患者有着更高的艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）发病率和更严重的临床表现。Das等的研究显示糖皮质激素和免疫调节剂可能是CDAD的独立风险因素。Schneeweiss等的一项大样本队列研究表明不论IBD患者糖皮质激素的使用剂量和用药时间，与其他免疫调节剂和生物制剂相比，CDAD的发生率增加3倍之多。Sinh等总结出8条IBD患者感染CDI的风险因素：（1）抗生素（克林霉素、氟喹诺酮类、广谱青霉素、广谱头孢菌素）；（2）糖皮质激素；（3）UC（相较于CD）；（4）结肠IBD；（5）住院和接触医护人员；（6）无夏季；（7）老年；（8）长期居住护理院。

       药物预防CDAD不是非常可靠的，应注意在医院中设定合理的卫生处理程序，如加强抗菌药物管理、使用手套、注意手消毒等，有患者疑诊此病时，应注意隔离处理。CDI与IBD复发的临床症状非常难以区分，因此每次复发都建议检测CDI。毒素A/B酶免疫测定（EIAs）对毒素A、B均有好的特异性，但敏感度较差。核酸放大技术测定（NAT），可以检测毒素基因的表达，有高度的特异性和敏感性。细胞毒素中和试验CCNA是诊断梭菌感染的金标准，对技术要求相当高，且要48～72h才能得到检测结果。内窥镜检查不建议作为CDAD的诊断手段，伪膜性肠炎的发生率极低，且其阴性并不能排除CDI。ECCO指南建议EIAs作为初筛检查，联合NAT进行诊断。

       长期使用抗生素似乎并不能作为IBD患者感染CDI的致病因素，Goodhand等的一项系统回顾研究表明在IBD患者中，只有43%的CDI患者之前应用过抗生素。甲硝唑通常被视为初发患者的一线用药，通常200～250mg，4次/d或400～500mg，3次/d口服10～14d。万古霉素（口服剂）常用于复发性CDAD，或对甲硝唑耐药或治疗效差的患者建议早期使用万古霉素，口服125mg，6h/次，为降低CDAD复发率，推荐脉冲疗法，3d/次，持续2～3周。一项三期临床实验表示非达霉素治疗中轻度CDAD与万古霉素疗效相似，但其复发率显著降低。另粪菌移植也被认为治疗难治性CDI感染有效。

       Issa等认为硫唑嘌昤与CDI感染有关。Ben-Horin等的一项针对欧洲人群的多中心回顾性队列研究中显示，当IBD患者合并有CDAD时，坚持使用免疫调节剂联合抗生素治疗的方案，约12%的患者到达治疗终点（死亡、结肠切除术、肠穿孔、休克或呼吸衰竭），而只用抗生素治疗的患者无一人到达治疗终点。但2011年Yanai等就上述两种方案，在北美地区问卷调查了169名消化内科医师，54%的医师选择单独应用抗生素治疗，46%的医师选择联合方案。显然应用免疫抑制剂的风险和益处仍需权衡，需要更多的临床研究。至于糖皮质激素，有个案报道其对严重的CDAD有治疗作用，就此看来仍可继续使用。

其他细菌

       其他细菌感染多数应注意预防，如预防沙门氏菌感染和单核细胞增多性李斯特氏菌感染，要注意食品卫生，谨慎选择食物，避免食用生鸡蛋、未消毒的牛奶、奶酪、生肉、生蔬菜和熏海鲜。如有感染，应暂时停止免疫调节剂治疗直到活动感染得到控制。预防诺卡氏菌属感染，应减少破损皮肤与土壤的接触和吸入污染土壤灰尘，感染期间需要停止anti-TNF治疗，是否重新启用单抗治疗需要结合传染病专家的意见并仔细评估风险收益。其他细菌感染，如肺炎链球菌、嗜肺性军团菌感染，应暂时停止免疫调节剂治疗直到活动感染得到控制。

寄生虫和真菌（fungal infections and parasite infections)

       IBD中真菌感染的风险似乎很低，系统性感染也不常见，但其发病后死亡率高。目前没有可以预防真菌感染的疫苗，也没有一线药物可以应用，应用二线药物需要请专科医师会诊。

目前还没有可以用来预防耶氏肺炎的疫苗。对于应用三重免疫调节剂治疗的患者，如果治疗方案中有钙调神经蛋白抑制剂或anti-TNF药物，在患者耐受的情况下可应用标准的复方磺胺甲恶唑预防方案。对于应用双重免疫调药物治疗的患者，尤其药物之一为钙调神经蛋白抑制剂，可预防性给予复方磺胺甲恶唑治疗。

       应用免疫调节剂之前筛查寄生虫感染或真菌感染不是必须的。但是患者在至流行地区生活或旅行之前需要筛查有无寄生虫感染或真菌感染。

       IBD机会性感染具有诊断困难、发病率和死亡率高的特点，给临床医师的工作带来了很大的挑战。在实际临床工作中只有很少一部分患者会发生机会性感染，但作为一名临床医师，在给IBD患者开始免疫抑制剂治疗前，应全面严格地筛查可能的感染因素，充分认识既存的风险因素（免疫调节剂、年龄、营养状况、 合并疾病等），除此之外，还应做到详细询问病史，进行全面的体格检查和完善的诊断检查，密切随访已经开始免疫抑制剂治疗的患者。虽然已经有了大量的IBD患者机会性感染的临床试验和科学研究，我们现在仍缺少一个完整的测试体系来评价IBD患者的免疫抑制程度，因此未来的研究应关注在发现新的生物标记物以预测发生机会性感染的高危患者，协助临床医师进行更好地监测和预防。

文献来源：胃肠病学和肝病学杂志，2015，24（12）：1522-1526