第八版美国癌症联合委员会唇与口腔肿瘤TNM分期更新解读

2018-1-17 11:01  来源：中华口腔医学杂志
作者：丁洁 韩伟 孙国文 阅读量：8553

    2016年10月，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟共同更新并发布了肿瘤TNM分期第8版，依据惯例同时出版了第8版《AJCC肿瘤分期手册》（简称"手册"）并进行解读，该版指南将于2018年1月1日开始实施。AJCC肿瘤TNM分期系统自1977年第1版手册问世以来，经历多次改版和数十年临床应用已被各国医务人员、研究者及肿瘤登记机构广泛采纳，成为适用于各学科恶性肿瘤分期的"共识性语言"。北京大学肿瘤医院放疗科徐刚

    2012年全球唇和口腔癌发病300 400例，死亡145 400例。我国的发病率虽不算高，但由于人口基数大，患者人数也十分庞大。目前，唇和口腔癌的治疗手段主要包括手术治疗、放疗和化疗。早期患者以手术治疗为主，晚期则提倡综合序列治疗。因此，准确的TNM分期对唇和口腔癌患者治疗策略的制定及治疗方案的选择具有重要的指导意义。

    第8版分期对整个头颈部肿瘤做了较大变动，其中唇与口腔章节不仅将面部皮肤肿瘤、口腔恶性黑色素细胞瘤和口腔骨和软组织肿瘤另设章节讨论，而且对口腔癌的T、N分期指标做了较大改动。其验证数据主要来源于2家医院收集的1985至2012年间唇和口腔肿瘤患者数据库，包括美国的纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的1 119例患者数据，其中位随访时间51.02个月，中位年龄60岁，男性占57%；以及加拿大多伦多的玛格丽特公主医院（Princess Margaret Hospital，PMH）的669例患者数据，其中位随访时间37.11个月，中位年龄61岁，男性占63%。这些数据为分期的可靠性提供了保证。第8版唇和口腔癌TNM肿瘤分期的发布必将对口腔颌面部肿瘤的影像、病理、外科和肿瘤科诊治策略的选择产生较大影响。现对AJCC第8版手册唇和口腔癌章节进行解读，并结合临床经验及相关文献，将第8版内容的精要和细节呈现给读者。

    1.主要变化

    （1）浸润深度（depth of invasion，DOI）的应用：

    第8版手册唇与口腔章节中明确归纳了此版的两大更新，第1个重大更新是T分期结合了肿瘤DOI，这也是头颈部肿瘤中唯一使用DOI评判T分期的章节。DOI并非肿瘤厚度，手册中针对DOI的概念已给出详细的临床和病理评估方法。在以往分期中，T分期的评判主要依据肿瘤最大径，然而20世纪80年代中期Spiro等已开始注意到口腔癌肿块增厚提示更差的预后。随后，对厚度的测量又逐渐被DOI测量替代。大量文献支持DOI测量对预后评价的重要性。最终，该观点被写入第8版TNM分期中。另外，手册中反复强调，无论在临床还是病理评价中如存在疑问，应采取分级较低（或深度较浅）的T分期，避免分级过度。

    （2）淋巴结外侵犯（extranodal extension，ENE）的应用：

    第2个重大更新是在整个头颈部肿瘤分期中，除人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关的口咽癌和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相关的鼻咽癌章节外，其他章节中N分期均结合ENE这一指标，唇和口腔章节也不例外。美国病理学会将ENE定义为淋巴结转移性肿瘤的进一步扩张，即局限在淋巴结内的肿瘤，穿透淋巴结包膜浸润周围结缔组织，伴或不伴间质反应。在文献中报道的同义词还包括淋巴结包膜外播散（extracapsular spread）、淋巴结包膜外侵犯（extracapsular extension）、淋巴结外累及（extranodal involvement）等，大部分数据支持ENE是一个导致预后不良的因素。根据判断方法不同，ENE又分为病理与临床ENE。病理ENE主要依据术后标本的组织学改变，直接观察肿瘤细胞是否穿透淋巴结包膜；临床ENE是指根据临床症状和影像学资料判断ENE阳性或阴性。与病理ENE相比，临床ENE特异性较低，因此，临床判断肿瘤ENE（+）时，需依赖相当可靠的临床或影像学证据（例如：多发结节、皮肤侵犯、浸润肌肉相邻结构，或颅神经、臂丛神经、交感神经、膈神经浸润或功能障碍），如存疑问则均判定为ENE（-），以避免分期过度。

    （3）头颈部淋巴结转移伴原发灶不明的肿瘤分期：

    第8版AJCC分期中还增加了头颈部淋巴结转移伴原发灶不明肿瘤的章节。该章节分期适用于颈部淋巴结出现鳞状细胞癌转移，但未查找到原发灶的患者。该章节为此类患者的预后评价和诊治策略选择提供了参考。由于原发灶不明，其T分期均为T0，而N分期的分类方法与唇和口腔肿瘤N分期相同。临床中该类患者并不少见，因此该章节的设立也应引起广大口腔颌面外科医师的注意。

    2.具体变化

    （1）适用范围和总原则：

    第8版AJCC分期中唇和口腔章节明确提出该TNM分级系统适用于起源于唇和口腔上皮及小唾液腺的肿瘤。口腔部位起源于淋巴、软组织、骨和软骨的非上皮性肿瘤、黏膜黑色素瘤、唇部皮肤鳞状细胞癌不适用于此分级系统；另外，三大唾液腺肿瘤依旧按相应章节分期，而神经内分泌肿瘤在此处未涉及。唇和口腔肿瘤的TNM分期有临床和病理分期的区分，虽然病理分期相对准确，但必须依据术后标本。因此，无法接受手术者不能参照病理分期，此时临床分期可提供参考。书写时应加不同前缀鉴别，例如影像学发现患者有远处转移则计为cM1，病理学证实的远处转移计为pM1。从表1中可见，肿瘤T分期的临床和病理标准并无差别，差别主要集中在N分期。

    第8版TNM分期中对颈部淋巴结出现转移而原发灶未明的患者设立了单独章节，其适用范围仅限转移至颈部淋巴结的鳞状细胞癌或唾液腺起源的恶性上皮性肿瘤，不包括HPV相关的口咽癌、EBV相关的鼻咽癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌以及肉瘤转移至颈部。值得注意的是，HPV相关的口咽癌或EBV相关的鼻咽癌出现淋巴结转移，即使原发灶不明，也应放在相应章节中进行分期。这也提示如临床遇到此类患者，应进行相应HPV（如p16免疫组化等）以及EBV（如EB病毒编码RNA原位杂交等）检测明确肿瘤的发病原因。

    （2）T1~T3的评估涉及DOI测量：

    对于T1~T3的分级，不仅需参考肿瘤最大径，同时还需参考肿瘤DOI数值。如表1所示，对于无其他邻近组织侵犯者，肿瘤最大径≤ 2 cm且DOI≤ 5 mm者为T1；满足最大径>4 cm或DOI>10 mm任一条件者为T3；其余为T2。第7版分期中，T1~T3仅依据肿瘤最大径进行分级，没有DOI的参与。第8版分期的主要依据包括：①Ebrahimi等统计了11个中心3 149例术后口腔鳞状细胞癌患者DOI对预后的影响，结果提示该组患者平均DOI为12.9 mm，中位DOI为10.0 mm。DOI显著影响了患者的总生存率，并推荐只用5和10 mm作为T分期的阈值，以完善AJCC的口腔肿瘤TNM分期。②编者根据MSKCC和PMH共计1 788例患者的临床数据进行验证，发现其T1~T4患者5年生存率分别达41.7%（179/429）、33.7%（190/563）、31.9%（120/376）和19.5%（82/420），区分度较明显。

    病理评估：手册中还详细介绍了病理学评估DOI的方法，首先需参考肿瘤周围正常上皮组织的位置，找到周围鳞状上皮基底膜的水平线或连接线，测量肿瘤浸润最深点与该水平线的垂直距离，即DOI。浸润最深点需依据实际情况，可以是纤维组织、横纹肌组织和骨组织。测量工具可选择显微镜标尺，也可以在玻片上直接测量。DOI不同于肿瘤厚度，对于外生型肿瘤，DOI评估忽略外生性部分；相反对于溃疡型肿瘤，DOI测量可能会增加部分由于肿瘤向下凹陷而缺少的距离。

    临床评估：临床评估主要依靠触诊和影像，影像学观察到的周围骨皮质侵犯也应加入DOI的评判，尤其是肿瘤穿透骨皮质浸润骨髓者。患者吞咽困难提示肿瘤侵犯口腔结构导致功能丧失；出现流涎或无法吞咽液体等均提示肿瘤存在明显的DOI；无痛性牙关紧闭同样提示肿瘤具有很深的浸润性病变；唇部或牙齿麻木通常与神经侵犯有关。具体的浸润深度则依靠触诊和影像学测量，如有疑问均应判定为较低的T分期，避免分期过度。

    （3）T4分期的变更：

    判定T4分期的标准依然是肿瘤浸润邻近的其他组织，并根据程度分为T4a和T4b，与第7版分期相同。区别是口腔肿瘤侵犯外附肌（包括颏舌肌、舌骨、腭舌肌）和茎突不再作为T4a分期的评判标准。其主要原因是依据浸润深度已能对此类肿瘤准确分期，另外无论在临床还是病理工作中，评判外附肌侵犯均较困难。另一个改变则是强调侵犯浅表骨/牙槽骨的牙龈原发肿瘤不足以将其分类至T4a，而应按前述肿瘤大小和DOI的评级方法。T4b分期内容与第7版相比没有变化。

    （4）N分期变更：

    N分期是针对区域淋巴结转移情况进行分期，手册中对区域淋巴结给出了明确定义，除传统上从上向下划分的7个区域颈部淋巴结外，枕骨下淋巴结、咽后淋巴结、咽旁淋巴结、颊肌（面部）淋巴结、耳前淋巴结、腮腺周围和腮腺内淋巴结也被界定为区域淋巴结。除此之外的淋巴结转移，均应计为M1。

    关于唇和口腔肿瘤患者颈部淋巴结清扫的最小数目，也是临床医师和研究者关注的热点。Ebrahimi等对1 567例资料完整的cN0口腔癌患者进行随访，发现清扫淋巴结数≥18的患者无复发生存率及总生存率均显著优于清扫淋巴结数<18的患者。在第8版分期中，编者推荐选择性颈部淋巴结清扫应≥10个淋巴结，而标准的颈部淋巴结清扫则应≥15个淋巴结。由此可见，标准淋巴结清扫对肿瘤患者生存率的提高具有积极意义。

    唇和口腔癌章节的N分期中，最大改动是引入ENE这个指标，但ENE并不适用于HPV或EBV相关的头颈肿瘤患者。ENE的病理评估标准为镜下肿瘤突破淋巴结包膜，不同突破程度对患者预后存在影响。手册中建议使用微小ENE（ENEmi）和显著ENE（ENEma）区分病理ENE（+）的程度。Prabhu等将ENE（+）分为4级，结果提示最严重的4级ENE（+）肿瘤常广泛浸润周围软组织并缺乏原有淋巴结结节状形态和淋巴结结构，其无复发生存率和总生存率均显著差于存在淋巴结结构或微小ENE（+）患者。Wreesmann等以肿瘤突破淋巴结包膜最大径是否>1.7 mm将ENE（+）患者分为ENEmi和ENEma，ENEma组患者无复发生存率显著低于ENEmi组患者，多因素分析提示ENEma是判断口腔癌患者预后的独立风险因素。因此，第8版分期中建议将ENEmi定义为显微镜下突破淋巴结包膜肿瘤最大径≤2 mm；将ENEma定义为肉眼可见的淋巴结外侵犯，或显微镜下超过淋巴结包膜的肿瘤最大径>2 mm。

    ENE的临床评估：临床上淋巴结内的转移肿瘤侵犯周围皮肤或软组织，并使之固定，侵犯颅神经、臂丛神经、交感神经干、膈神经等引起相应症状，都是ENE（+）的直接证据。还可通过观察同侧头颈部运动是否受限、胸锁乳突肌和颅神经状态等判断ENE。需注意记录淋巴结部位、大小、数量、活动度等。淋巴结完全不能移动应怀疑ENE（+），归入cN3。较小的伴活动受限的淋巴结应考虑为cN2。除触诊外，还可通过影像学进行评估。其最具特征性的证据是侵犯周围脂肪和肌肉，表现为淋巴结边缘模糊，或边缘不规则强化结节浸润相邻的脂肪或肌肉。需特别注意，临床上只有非常典型的ENE（+）才能评估为临床ENE（+），应避免诊断过度。

    第7版N分期并无临床分期（cN）和病理分期（pN）的差异，而第8版分期中cN与pN有少许差异。第8版cN分期与第7版相比变动相对简单，仅将N3分为N3a和N3b，凡ENE（+）者直接归入N3b中。第8版pN分期将ENE（+）者分为2类，一类是单个同侧或对侧淋巴结转移，最大径≤3 cm者归入N2a；其余单个同侧淋巴结最大径>3 cm的ENE（+），或多个同侧、对侧或双侧淋巴结转移ENE（+）均归入N3b（表1）。Ebrahimi等回顾了依据第7版分期的N1患者661例及N2a患者68例，发现两组无复发生存率、疾病特异性总生存率及总生存率差异均无统计学意义。由于按照第7版分期，N2a患者至少归入ⅣA期，而N1患者多归入Ⅲ期，因此，这些N2a患者可能会接受过度治疗。第8版N分期分类标准主要依据国际癌症数据库中2010至2011年口腔癌患者生存数据得出，并应用MSKCC-PMH混合数据验证。结果证实5年生存率分别为N0 41.4%（421/1 018），N1 33.2%（70/211），N2a 19.7%（13/66），N2b 19.6%（29/148），N2c 19.05（8/42），N3b 10.2%（31/303），且生存曲线中这6组能较好地区分。另外，该组数据中无患者被判定为N3a，提示口腔癌患者淋巴结>6 cm且ENE（-）非常罕见。

    （5）M分期的变更与定义：

    M分期与第7版相比虽无变化，但进一步明确了远处转移的定义，包括肺、骨、肝、脑等脏器转移。如前所述，非区域淋巴结转移同样需归入远处转移（M1）。如纵隔淋巴结中，除无名动脉头侧的前上纵隔淋巴结（第Ⅶ组淋巴结）外，其余纵隔淋巴结转移视为远处转移（M1）。

    （6）分期系统的变更：

    第8版TNM综合分期方式与第7版相比差异不大，虽然新版中N3分为N3a和N3b，但对TNM综合分期无影响。除M1患者外，达到N3者均分为ⅣB期。手册给出的图表提示，编者应用MSKCC和PMH混合的1 788例患者数据，依据第7版分期，无法很好地区分Ⅱ期和Ⅲ期患者。Ⅱ期患者5年生存率为39.3%（137/349），甚至低于Ⅲ期患者的41.9%（145/346）。应用第8版分期，该组数据各分期均能较好地区分，各期患者1、3、5年生存率分别为Ⅰ期（87.3%、63.6%、43.5%），Ⅱ期（86.1%、54.1%、39.4%），Ⅲ期（81.9%、51.0%、34.1%），ⅣA期（72.7%、41.7%、26.2%），ⅣB期（48.2%、19.5%、10.2%），显示出较好的区分度。

    对于淋巴结转移但无明显原发灶的患者，其T分期均为T0，N和M分期与唇与口腔章节的N和M分期方法相同（表2）。将N1、N2、N3和M1患者分别分为Ⅲ、ⅣA、ⅣB和ⅣC期。

    （7）其他危险因素：

    除上述涉及分期的危险因素外，手册还推荐临床上需进一步关注以下危险因素：①ENE分级；②DOI分级；③切缘；④最差浸润方式；⑤周围神经侵犯；⑥淋巴管、血管侵犯；⑦全身健康状态；⑧伴随疾病；⑨不良生活方式；⑩吸烟史。

    3.不足之处

    （1）应注意HPV相关的唇和口腔癌分期：

    近年来HPV相关的头颈部癌不断增多，其与烟草酒精等化学物质导致的头颈癌不同，HPV相关的头颈癌预后较好，第7版TNM分期已不适用于HPV相关性头颈肿瘤。因此，在第8版分期中口咽癌章节被拆分为HPV相关的口咽癌、HPV不相关的口咽癌以及鼻咽癌（EBV相关）3个章节。在HPV相关的口咽癌章节中，推荐使用经济、简便、有效的p16免疫组化检测方法，可判断肿瘤是否伴HPV感染。在条件允许时，也可使用更精确的检测方法判断病原体的感染状态。另外，在手册的头颈部总论章节中明确提出伴HPV和EBV感染的头颈部肿瘤N分期不能参照新的N分期系统，而应使用HPV相关的口咽癌或EBV相关的鼻咽癌中的N分期标准。病因的进一步区分是未来头颈肿瘤预后研究的趋势，目前第8版分期对唇与口腔章节尚未进行病因学区分。随着HPV相关的口腔癌注册病例资料的积累，病因学危险因素可能会影响口腔癌的TNM分期，因此有必要做好病因学诊断和资料收集工作。

    （2）病理DOI判定与测量存在一些细节问题：

    DOI测量是第8版中最重要的更新之一，对于舌、硬腭和颊部等平坦区域的肿瘤，DOI测量较容易，但对于位于唇、上下牙槽嵴、磨牙后区等凹凸不平区域的肿瘤，DOI的测量可能会有不一致的情况。因为当基底膜为曲线时，某点与曲线的垂直距离不易测量，手册中也未给出相应的测量方法。另外，正常小唾液腺组织位于鳞状上皮和基底膜下，该类型的恶性肿瘤发病率较低，但其DOI可能较深。目前对于此类肿瘤的DOI与预后了解较少，有待进一步回顾性与前瞻性研究。

    （3）应关注唇与口腔肿瘤的分子病理学进展：

    唇与口腔章节分为鳞状细胞癌和小唾液腺起源的恶性上皮性肿瘤，其中唾液腺起源的肿瘤病理学类型多样，其分子病理学进展较快。如融合基因MYB-NFIB在腺样囊性癌发生中起到的关键作用，MAML2基因重排在唾液腺黏液表皮样癌中的发生率显著高于其他唾液腺肿瘤，而PLAG1基因异常与良、恶性多形性腺瘤相关，这些均提示不同唾液腺肿瘤的发生机制存在差异。不同的唾液腺肿瘤应参照不同的分期系统。同样在鳞状细胞癌中，肿瘤间质成分的多少及其相应分子表达水平的差异，同样可能是影响恶性肿瘤预后的重要因素，但目前唇与口腔肿瘤的分子分型还不清晰，有待进一步研究。

    对于唇和口腔癌来说，准确的TNM分期不仅为恶性肿瘤患者的预后评估提供了理论基础，而且对于治疗策略的选择与个性化治疗方案的制定均有重要指导意义。对TNM分期系统而言，同一分期内预后的一致性和不同分期间预后的差异性是非常重要的标准，同时其临床实用性、便利性同样不可或缺。第8版编者根据大数据验证，将DOI和ENE这两个关键指标引入唇和口腔肿瘤TNM分期中，在一定程度上提升了分期的准确性和可重复性。但是，由于恶性肿瘤患者间种族、地域、病因、肿瘤异质性、手术有效性存在差异，更新后的标准仍需接受临床实践的检验以进一步完善。

第七版

唇癌和口腔癌AJCC(2010年第七版)TNM分期

原发肿瘤（T）

Tx 原发肿瘤不能评估

T0 无原发肿瘤证据

Tis 原位癌

T1 肿瘤最大径≤2cm

T2 2cm＜肿瘤最大径≤4cm

T3  肿瘤最大径＞4cm

T4a中等晚期局部疾病*（唇）肿瘤侵犯骨皮质、下牙槽神经、口底或面部皮肤（如颏或鼻）（口腔）肿瘤侵犯临近结构[如穿透骨皮质（下颌骨或上颌骨）至舌的深部（外部）肌肉（颏舌肌、舌骨舌肌、舌腭肌和茎突舌肌），上颌窦，面部皮肤]

T4b非常晚期局部疾病  肿瘤侵犯咀嚼肌间隙、翼板、或颅底和/或包绕颈内动脉

*注释：原发齿龈的肿瘤仅侵犯浅表牙/牙槽窝不足以分为T4。

区域淋巴结（N）

Nx 区域淋巴结不能评估

N0 无区域淋巴结转移

N1 同侧单个淋巴结转移，最大径≤3cm

N2同侧单个淋巴结转移，3cm＜最大径≤6cm；或同侧多个淋巴结转移，最大径≤6cm；或双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6cm

N2a 同侧单个淋巴结转移，3cm＜最大径≤6cm

N2b 同侧多个淋巴结转移，最大径≤6cm

N2c 双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6cm

N3 转移淋巴结最大径＞6cm

远处转移（M）

M0 无远处转移

M1 有远处转移

第八版分期T1 大小2厘米，深度0.5厘米

T2    深度小于1厘米

T3 大小大于4厘米，