青春期多囊卵巢综合征

一、青春期生殖内分泌特点：

从生理角度讲，青春期的内分泌状态主要表现为：

(1)青春期下丘脑一垂体一卵巢生腺轴功能尚不完善，下丘脑和垂体对雌激素的正反馈作用存在缺陷，初潮后1—3年多是无排卵周期，随着下丘脑一垂体一卵巢生腺轴逐渐发育成熟而在青春晚期建立排卵功能，因此正常青春期少女也易出现不规则月经；陕西省人民医院中医科曹晓菊

(2)肾上腺和卵巢合成雄激素增多，导致生理性高雄激素血症，出现痤疮和阴毛、腋毛生长；

(3)青春发育期机体组织对胰岛素敏感性下降，出现生理性胰岛素抵抗和高胰岛素血症；

(4)正常青春期少女超声下常可见多卵泡卵巢，随着排卵功能的建立和完善，小卵泡逐渐减少；

(5)青春期促性腺激素释放激素脉冲分泌频率加快及振幅增大，LH分泌增加，醒睡差异消失，使LH／FSH比值由<1转变为>1。

二. 青春期PCOS与青春期生理变化的鉴别：

 青春期PCOS需要与先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征、分泌雄激素肿瘤等疾病进行鉴别。需要特别注意的是，正常青春期的生理变化与青春期PCOS的临床表现存在许多相似之处，如何区别两者对于青春期PCOS患者的早期诊断和治疗十分重要。有学者提出有必要对下列情况的青春期少女进行PCOS的早期筛查：

(1)多毛或痤疮，伴有月经不规则或肥胖；

(2)青春早期即需要治疗或用常规方法治疗无效的严重痤疮；

(3)初潮后2年仍不能建立正常的月经周期；

(4)青春期体重过度增加，并伴有黑棘皮症，和(或)代谢综合征或2型糖尿病的家族史。

三. 青春期PCOS发病机制相关学说

1. 青春期发育亢进：| PCOS可能是青春期的延续及扩大，由于青春期启动异常与发育亢进而发病，可称之为“超青春期”或“青春期亢进”的现象，其中最主要的原因是青春期的生理性胰岛素抵抗由于某种原因发展为病理性胰岛素抵抗，和(或)持续到成年期，成为PCOS发病的中心环节。胰岛素是青春期生长发育所必须的激素之一，青春期机体组织对胰岛素敏感性下降，出现生理性胰岛素抵抗，主要影响外周组织的糖代谢，使胰岛素分泌代偿性增加，引起高胰岛素血症。青春期生理性胰岛素抵抗是机体正常生长发育的需要。当有某种原因使青春期胰岛素水平过度增高时，雄激素和IGF一1水平过度升高，卵巢对促性腺激素的反应增强，引起胰岛素／IGF-1系统失调，从而使胰岛素抵抗持续存在，成为一种病理状态，除影响外周组织的糖代谢外，还使骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性降低，并可能诱发PCO。

2 遗传学说

PCOS的临床表现和症状具有很强的异质性并时常发生变化；其病理生理也显示PCOS为多因素和多病因，PCO临床表现的异型性可能是不同的遗传机制引起的。

3.胎儿起源学说

20世纪80年代后期Dr．Barker提出。该假说认为胎儿对宫内不良的反应使其自身代谢和器官的组织结构发生适应性调节，如营养不良不及时纠正，这种适应性调节将导致包括血管、胰腺、肝脏和肺脏等机体组织和器官在代谢模式上发生永久性改变，进而演变为成人期疾病。这一漫长“程序化”的变化可被诸多后天的环境因素放大，从而增强和加速成人疾病的发展过程。宫内营养不良可导致胎儿发育迟缓和低出生体重，并影响胎儿的代谢和激素环境以确保生存，这种适应性的变化可持续到出生后，并且为了追赶生长而分泌更多的胰岛素来获得更大的体重增加。

四. 青春期PCOS临床特征

由于青春期生理变化与青春期PCOS的病理生理方面存在一定的相似性，因此了解青春期PCOS患者的临床特征，有助于区别正常青春期女性与青春期PCOS患者。

1 .月经模式：正常青春期少女在初潮2年后会出现规律的排卵性月经， 12％的少女18岁时会出现月经稀发，5l％月经稀发者不能逆转从而导致PCOS，这种月经异常的持续主要与体重过度增加、LH和雄激素升高等有关。国内研究发现正常青春期对照组中月经异常者仅占23．1％ ，且均为月经稀发，而58例青春期PCOS患者月经异常发生率明显增高达87．9％ ，除55．2％为月经稀发外，还有20．7％闭经和12．1％月经紊乱，从青春期PCOS的年龄分组来看，青春中期组和晚期组的月经异常均以月经稀发为主，占40％以上，闭经约占20％

2．多毛、痤疮： 正常青春期女性表现的多毛、痤疮等体征，多毛者仅占3．8％ ，不如PCOS患者明显，且随着向成年期的过渡，其体征逐渐减少，痤疮主要散在分布于面部，毛发主要分布于阴毛、腋毛等部位。青春期PCOS患者的高雄激素血症不随青春期向成年期的过渡而消失。提示我们要高度重视青春期同时出现多毛和月经失调的少女，必要时进行详细全面的检查以排除青春期PCOS。

3. 肥胖：也是PCOS常见的临床表现，而且常呈男性肥胖(腰围／臀>10．85)。PCOS患者中肥胖的发生率约为50％，多在青春期出现。而肥胖的PCOS患者雄激素过多和胰岛素抵抗都更为严重。

4. 超声下卵巢形态： 正常青春期少女多卵泡卵巢与多囊卵巢区别在于，前者卵泡数量6—10个，直径4～10mm，卵巢基质回声正常，总体积较小。青春期PCOS患者超声下可见卵巢多个卵泡(单侧多于10个卵泡)，间质回声增强及体积增大(>10m1)。表明卵巢体积的增大作为青春期PCOS的一个特征，可很好地区分青春期PCOS和正常卵巢。以单侧卵巢的卵泡数≥11个来诊断青春期PCOS，其诊断的特异性及敏感性均大于85％。结合卵巢体积和卵泡数目来诊断青春期PCOS，具有较高的特异性(96．2％)，但其敏感性较低(77．3％)。

5. 胰岛素抵抗与糖耐量异常：青春期PCOS患者不仅有胰岛素抵抗，多数还存在糖耐量异常，陆湘等报道，青春期PCOS糖耐量低减的发生率为24．1％ ，胰岛素抵抗组更高达40％。复旦大学附属妇产科医院的内分泌门诊患者中，青春期PCOS的胰岛素抵抗发生率为33．5％，肥胖加重IR程度。中山大学附属第二医院内分泌门诊患者中，青春期起病的PCOS患者胰岛素抵抗发生率为25．5％ ，肥胖者(BMI≥24kg／m )胰岛素抵抗发生率较不肥胖者高，两者有显著性差异。

6.生化指标：与正常对照组相比也有明显改变，如黄体生成素(LH)水平，LH／FSH比值。我们研究显示，LH与体重呈负相关关系，肥胖可能抑制了下丘脑GnRH脉冲频率或垂体LH的反应性，LH和BMI的负相关关系可能与脂肪组织的分布和体积有关。而且，肥胖PCOS患者IH水平，LH／FSH高于对照组，表明该两个指标在中国PCOS患者中可能是与PCOS有关的独立因素。瘦体型的患者LH水平，LH／FSH比超重患者明显升高，76．27％PCOS患者LH水平升高。

五. 青春期PCOS诊断

目前尚无公认的专门用于青春期PCOS的诊断标准,有专家提出了以下建议性的诊断青春期PCOS的标准,实际上是在Rotterdam诊断标准的基础上加入了代谢异常的指标,以突显代谢异常在早期诊治中的重要地位,研究者建议出现下列3项中的任何两项时可诊断为青春期PCOS：

①初潮后2年内不能建立规则的月经周期，并发展为月经稀发或闭经等月经失调临床表现；

②雄激素水平超过生理界定值上限及/或具有中重度、反复发作的痤疮；

③卵巢有符合鹿特丹诊断标准的形态学变化，同样尚需排除其他高雄激素疾病。

青春期PCOS: (1)经腹部超声对卵巢的检测不精确; (2)临床特征优先考虑; (3)应选择盆腔超声(经直肠超声) 。

青春期PCOS的诊断不应完全照搬成年人的标准。有人提出胰岛素抵抗相关指标应当被考虑列入诊断标准，成为制定治疗方案的重要根据。

青春期PCOS的诊断和成人PCOS一样，是一个排除性的诊断，须注意排除了相关疾病后才可考虑PCOS。

六.关于筛查

针对于青春期PCOS的起病特点,有人提出了对初潮2～3年后的青春期月经不规则的青少年,如有以下高危因素,应该进行PCOS的相关筛查。

(1)家族史( PCOS、男性秃顶、糖尿病、高血压、肥胖) 。

(2)青春期前肥胖。

(3)胎儿时生长受限、出生后快速生长或过高出生体重。

( 4)肾上腺皮质功能早现或阴毛提早出现。

(5)月经初潮提早。

( 6)超重或肥胖。

( 7)持续无排卵。

(8)高雄激素血症。

(9)代谢综合征。

(10)不同疾病情况下的高胰岛素血症,包括胰岛素受体的基因缺陷,先天性脂质营养失调的基因缺陷,因患糖原积累病而接受高剂量口服葡萄糖治疗和患1型糖尿病。

七.青春期PCOS的治疗理念及相关药物评价

1.治疗理念：随着对PCOS发病机制的认识,对内分泌及代谢异常检测的重视,提倡早期干预PCOS,并针对不同的内分泌特征和疾病时期,以及患者的需要进行个体化治疗。PCOS的治疗应是长期的、针对病理环节的。近期目标为调节月经周期、控制多毛、痤疮和体重,纠正内分泌和代谢异常。远期目标为预防糖尿病、子宫内膜增生过长、肥胖、心脏疾病和不孕等.

具体措施主要包括:

生活方式调整;包括饮食调整和锻炼、降低体重

矫正内分泌和代谢的异常:既要治疗高雄激素血症,也要控制糖、脂代谢紊乱,同时还要注意药物副反应对代谢及发育的影响。

治疗胰岛素抵抗;

促排卵治疗。

目前也无法分清哪些人的月经稀发是PCOS, 哪些可自行恢复。规律月经出现可疑PCOS 症状时不应急于对她们做出PCOS 诊断。但不诊断并不意味着不治疗,

干预主要依据她们的临床症状和体征进行，即使不是PCOS,也会对青春期女性带来较为严重的健康影响:

月经紊乱—无排卵功血；

高雄—身体美观

肥胖—代谢综合征

肥胖伴有代谢综合征的患者, 不论是否诊断PCOS, 均应进行治疗

青春期如果存在肥胖和胰岛素抵抗, 治疗和纠正这一问题是首要的。

2．药物

2.1.口服避孕药(oral contracep tives, Ocs)：

OCs除了抑制卵巢源雄激素外,还有多个抗雄激素的机制,包括:抑制促性腺激素过多分泌,抑制肾上腺来源的雄激素过多分泌,抑制IGF2的作用,通过增加SHBG的浓度和靶器官上竞争雄激素受体来抑制雄激素活性降低雄激素活性。OCs在减少高雄激素血症和改善多毛与痤疮的有效性已得到公认,在用药3个周期后有效降低睾酮、雄烯二酮和LH /FSH比值,在第6个周期后改善多毛和痤疮。

轻微不良反应,包括由于水钠储留引起的体重轻微增加,乳房胀痛和情绪改变,严重的不良反应如静脉血栓栓塞,在青年中则罕见。

1)妈富隆(marvelon)由荷兰欧加侬公司生产,每片含EE 0.030mg和去氧孕烯0.150mg。它对LH的抑制作用更强,因此妈富隆治疗后LH / FSH值下降, 打破LH 与高雄激素之间的恶性循环,使卵巢雄激素分泌减少, 这是去氧孕烯治疗高雄激素血症的基础。

2)优思明(Yasmin)为德国先灵生产,含屈螺酮3mg和EE 0.030mg, 可改善雄激素症状如痤疮、脂溢性皮炎等等，含屈螺酮的OC可以降低雄激素水平,但无增加体重的作用。

3)达英35：CPA2mg和EE0.035，醋酸环丙孕酮(CPA)为合成的17羟孕酮的衍生物,是一种强效孕激素,抗雄激素作用较突出。它能与T竞争受体,所产生的环丙孕酮- 雄激素受体复合物也能进入细胞核中,但不产生雄激素效应,从而阻断了雄激素作用。它降低5a - 还原酶活性从而抑制T和DHT的作用。因其本身为孕激素,故抑制促性腺激素的分泌,从而减少卵巢产生T和A。还能诱发肝中酶活性增加T的清除率。可在身高已基本定型之后使用4- 6 个周期.

2.2.抑制雄激素作用药物:

包括环丙孕酮、氟他胺、安体舒通等，以及5 一还原酶抑制剂，如非那雄胺。

氟他胺是一个纯粹的抗雄激素药物，主要作用于雄激素受体，每日250 mg，单独

或与OC联合用药可明显改善PCOS患者的多毛和痤疮。

2.3．胰岛素增敏剂 近年来，由于胰岛素增敏剂可以对PCOS患者产生内分泌和代谢方面的治疗作

用，被越来越多地使用，主要有双胍类药物如二甲双胍和噻唑烷二酮类化合物如罗格列酮等。近年来，二甲双胍也被应用于青春期PCOS，虽然报道较少，随访时间较短，但所有现有数据都显示，其可以改善月经周期，恢复排卯，在低热量饮食的少女中可以降低体质量。二甲双胍治疗的耐受性较好，只在小部分患者中 现胃肠道不适和腹泻，这些症状通常是自限性的，随着剂量的逐步减少可以消失。

对于在PCOS高危人群(低出生体质量和性早熟)是否提早用药的问题，有学者也进行了研究，认为这些患者在青春期预防使用二甲双胍，各项参数如SHBG，雄烯二酮，脱氢表雄酮(DHEAS)，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)。三酰甘油，白细胞介素6(IL一6)，脂联素，和总腹部脂肪量都得到改善，可有效的逆转其PCOS的发展。但一旦停药，所有异常特征反复。

至今对于青春期PCOS患者是否需终身用药仍有疑问,但是PCOS的病理生理改变的持续存在是肯定的。因此,对病人的定期复查及酌情调整治疗方案是必要的。已有报道停药中止治疗者的胰岛素抵抗或高胰岛素血症和高雄激素血症这两个关键的PCOS的病理环节再现或甚至加重。

专家们认为长期但慎重的、严密监测下的治疗以及随访仍是必要的

PCOS已经超出了妇科内分泌疾病的范畴, 是一组涉及多系统的慢性内分泌紊乱, 不同PCOS亚型代谢异常风险不同, 雄激素过多是脂代谢异常的危险因素。PCOS 的类似症状在青春期甚至青春期前即可出现, 虽然不一定发展为真正的PCOS, 但它所导致的心血管和代谢并发症可以持续存在 , 功血也会在青春期就对青少年带来不利健康影响。因此, 必须重视这些症状对代谢及心血管疾病潜在的、长期的影响, 对青春期可疑PCOS 患者进行治疗的同时, 还要对她们进行长期、严密监测, 改善不良的健康结局,提高生活质量。青春期及早干预可以推迟甚至阻止很多疾病在成人期的发生。

对于青春期不正常的临床表现, 不能因对其不做PCOS的诊断而对其不治疗, 也不能误将青春期的生理特点诊断为PCOS, 造成患者及家属的恐慌。

八.中医药治疗青春期PCOS的思路及方法

目前中医药对多囊卵巢综合征的治疗尚处于经验治疗和学术探索阶段。国内虽然患者群体很大，可目前尚没有从中医药角度针对青春期多囊卵巢综合征进行循证医学（多中心，随机化，大样本）研究的结果，这是一种遗憾，这种目前的遗憾也应因此成为激励我们努力的目标。目前中医药对本病的主要治疗原则：

1. 月经不调--补肾、疏肝、健脾，催熟天癸，调畅冲任

2. 痤疮—清肺热，降郁火，通积滞

3. 㿂瘕--化痰滞，消瘀结

4. 肥胖—健脾运，化痰湿，消脂肪

治疗方法有：辨证论治/针刺治疗/耳穴压豆