一例典型线粒体脑病导至反复癫痫持续状态的诊治体会

西京医院神经内科

邓艳春　王津存　艾妮空军军医大学西京医院神经内科邓艳春

关键词：癫痫持续状态 　线粒体脑病　高乳酸血症

症状性癫痫是一种常见病，由于病因较多，发作形式多样，加之对此疾病病因认识不足，常常出现误诊。本文对1例癫痫发作就诊，最终诊断为线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的病例作一介绍，以加强临床医师对线粒体脑病导致癫痫的了解。

临床资料

患者女性，14岁，因“发作性意识丧失，四肢抽搐1年余”于2014年10月31日入院。2013年5月24日患者“感冒（无发热，仅表现为鼻塞、流涕，偶有咳嗽）”后，在睡眠中家人发现其双眼上翻，呼之不应，双上肢屈曲，双下肢伸直，小便失禁，持续约2-3分钟后抽搐缓解，间隔5-10分钟，再次发作上述症状。发作间期，患者意识不清，持续约40分钟。前往当地医院就诊，给予肌注苯巴比妥注射液，水合氯醛灌肠后，抽搐停止，意识恢复。2013年6月6日患者再次“感冒（无发热）”后，于夜间睡眠中出现上述症状，持续约4小时。至当地医院住院治疗。行头颅MRI检查结果显示双侧颞顶枕叶“多发脱髓鞘病变”和右侧上颌窦炎。给予肌注苯巴比妥，静推地西泮，水合氯醛灌肠，静滴20%甘露醇、头孢噻肟钠、更昔洛韦等对症治疗，症状好转。4天后转往上西安市某医院行腰椎穿刺术后，诊断为“病毒性脑炎”给予对症治疗好转出院。出院后自行服用中药抗癫痫治疗。患者分别于2014年4月和10月再度出现上述反复抽搐症状，到当地医院就诊，行头颅CT回报：双侧苍白球钙化，余未见异常。动态脑电图回报：右侧导见小尖波，全导见多量慢波节律，脑电图示广泛轻度异常，θ频带全脑区功率略高。给予对症治疗，意识转清，诉视物模糊，持续约3-4天后抽搐完全缓解，视力逐渐恢复。随后家人发现患者反应迟钝较前加重。为求进一步诊治，遂来我院。发病以来患者精神好，食欲正常，睡眠好，大、小便正常。

既往史：10年前有“狗咬伤”史，当时及时肌注“狂犬疫苗”。1年前诊断为“预激综合征”。个人史：3个月能翻身，6个月能坐，9个月能爬，1岁3个月能走。自幼学习新鲜事物，理解能力较差。一般体力活动后易疲劳。发育低于同龄儿童。13岁月经初潮，月经周期不规律。家族史：否认家族遗传病史。

内科查体见患者体格瘦小，体重26Kg，身高132cm。脉搏：84次/分 血压：95/65mmHg发育迟滞，营养一般，正常面容，表情自如，自动体位，精神状态良好，头发浓黑茂密，体毛较重。心肺腹未见异常。专科检查见神志清楚，言语清晰、尚流利。自主言语较少，应答切题，内容有误。查体欠合作。思维、理解、记忆及计算力（100-7=？不知）均减退。四肢肌力、肌张力正常。无不自主运动，右手轮替、指鼻、指指欠准稳，左手轮替欠佳，指鼻、指指均正常。双侧跟膝胫试验协调准稳。Romberg征阴性。躯干及四肢深浅感觉正常。双侧肱二头肌、肱三头肌及桡骨膜反射正常对称，膝腱及跟腱反射均活跃，腹壁反射正常存在。无髌阵挛、踝阵挛均阴性，双侧病理征未引出。无脑膜刺激征。

辅助检查

院前检查：

1.动态脑电图（2014-10-18，当地医院）：右侧导见小尖波，全导见多量慢波节律；脑电图示广泛轻度异常。

2.头颅CT（2014-10-12，同上）：双侧苍白球钙化，余未见异常。

3.头颅MRI（2013-06-07，同上）：1.双侧颞顶枕叶多发脱髓鞘病变；2.右侧上颌窦炎。

4.头颅MRI（2014-10-20，同上）：1.全脑萎缩，以小脑显著；2.双侧枕叶、双侧顶叶及额叶皮层下多发脱髓鞘改变；3.右侧中耳乳突炎改变。

入院后完善相关检查：

血常规、尿常规、肝、肾功、电解质、血糖、甲功十项、性激素十项、皮质醇节律、皮质醇均正常。尿17-酮类固醇：63.1umol/24h；尿17-羟皮质类固醇25.3umol/24；运动前乳酸（4.09mmol/L），和运动后乳酸（5.14mmol/L）均升高。肌酶系列也升高，肌酸激酶：103IU/L；肌酸激酶同工酶：15IU/L；乳酸脱氢酶：184IU/L；乳酸脱氢酶同工酶Ⅰ：69IU/L。

矫正视力：左0.8（-4），右0.6 双眼角膜未见K-F环。 双眼眼底检查见显著异常（RNFL：双颞侧略变薄）；可疑双视神经萎缩，色觉检测为红绿色盲；视电图：因癫痫无法检查。电测听提示：混合性耳聋。

胸部CT、双肾、肾上腺B超回报；未见异常。

心电图：窦性心律，心电图不正常见P-R间期0.08s；QRS波群起始部可见△波，不除外预激综合征；ST Ⅰ Ⅱ aVL aVF V2-V6下移≤0.1mV，T波普遍倒置。

脑电图回报：慢波背景脑电图。肌电图：未见异常。

HDS回报：痴呆（检查结果7.5）。MMSE回报：认知功能缺损（检查结果8分）。

行腰椎穿刺检查：脑脊液初压170mmH2O，末压150mmH2O；脑脊液生化：蛋白0.7g/L，葡萄糖3.1mmol/L，氯化物115.7mmol/L；脑脊液细胞学：红细胞1/mm3 ，白细胞2/mm3 ，淋巴细胞64%，单核细胞36%，未见病理性细胞。

采集了患者的尿液送线粒体全基因组检测提示：患者尿道上皮细胞线粒体基因组检测发现一处与多种疾病相关的致病位点m.3243A>G;有文献报道证实该位点为MELAS，MM，FSGS，DM等多种疾病的致病位点。

诊断

1.症状性癫痫; 全面强直阵挛发作癫痫持续状态

2.线粒体脑病伴高乳酸血症

3.智力发育迟滞

4.预激综合征

5.混合性耳聋

6.双眼视神经萎缩可疑

图1. 头颅CT可见双侧苍白球钙化

图2a. 2013年6月7日头颅MRI见颞枕叶沿着脑回走行的脑灰质水肿。并且半年后复查（图2b），病变消失完全，不留任何痕迹。

图2b  3 2013年12月27日

图4.  2014年10月20日

比较图2、图3、图4头颅MRI可见：颞枕叶脑回肿胀，脑沟受压，不侵犯皮质下白质，不符合血管分布，随时间推移，病灶有出现消失交替特点。

治疗

1.抗癫痫：左乙拉西坦 500mg 2次/日；

2.辅酶Q10  20mg  3次/日 维生素B1  20mg  3次/日 维生素B2  20mg  3次/日 维生素C  0.1g  3次/日 维生素E  0.1g  2次/日 维生素K3  2 mg  3次/日 叶酸 5mg  1次/日硫辛酸 0.1g  3次/日 一水肌酸  5g  1次/日 艾地苯醌 50 mg  3次/日 左卡尼汀 300mg  3次/日；急性期给予L-精氨酸 10g/日。

讨论

癫痫样发作可能只是一些疾病的临床表现，必须认真询问病史，仔细查体，详细阅读相关检查资料，帮助我们进一步了解疾病本质，但要想真正揭开这一层神秘面纱，还需依靠基因检测。

该患者的线粒体疾病的特点其实很典型，体格发育瘦小，14岁只有28公斤，体毛重。智力发育迟滞，有认知障碍，HDS量表7.5分。MMSE检查结果为8分。双眼视乳头色白，红绿色盲。双耳混合性耳聋。心电图不正常提示预激综合征。肌酶系列升高，运动前后乳酸升高，且自幼有运动不耐，但肌电图正常。头颅CT见双侧苍白球钙化，头颅MRI见双侧颞枕叶多处沿着脑皮质走行的短T1长T2异常信号,病灶有游走的特点。最重要的是该患者的线粒体基因组检测发现m.3243A>G突变，符合线粒体脑病的诊断。给予左乙拉西坦抗癫痫治疗和线粒体营养素鸡尾酒疗法后，患者病情得到很好控制出院。

为什么一例典型的线粒体脑病患者没有及时得到明确的诊断呢？

其一，可能是因为这个患者每次均以癫痫持续状态起病，患者家长和医生们的注意力在控制癫痫上，而忽视了病因诊断。这是目前癫痫诊治中存在的共性问题，然而病因的明确诊断往往能使治疗更具有针对性，使患者获得更好的疗效。癫痫病因多种多样，虽然最终能明确病因的只是较少的一部分，但我们应尽目前有限的检查尽可能明确病因，不要被疾病的某一种临床表现所迷惑，对于遗传疾病以及有遗传倾向的疾病，可积极完善基因检测，以提高诊断阳性率，最大可能达到病因治疗。

其二，可能因为线粒体疾病为罕见病，基层医生对该病不熟悉，首先考虑诊断“病毒性脑炎”，但脑脊液检查不符合脑炎的诊断。再者影像科医生对这个罕见病线粒体脑病也不熟悉，考虑“颅内多发脱髓鞘病变”，仔细阅片，病变并不在脑白质，而在沿着大脑皮质走形的脑回内的灰质水肿，同时头颅CT可见双侧苍白球钙化也是线粒体脑病的特征。

此外，首次癫痫发作即为癫痫持续状态，且反复发生癫痫持续状态也提示和代谢相关性疾病。

线粒体疾病是因线粒体基因或核基因突变导致线粒体功能障碍而常常累及多个器官和系统的罕见病。在该患者受累的不仅有大脑，还有视神经、听神经、心脏、骨骼肌等等。最终是线粒体基因检测明确了诊断。但是线粒体基因组检测正常仍不能除外线粒体疾病，因为大约有200个核基因编码和调控线粒体的结构和功能，对于高度怀疑线粒体疾病的患者最好做核基因和线粒体基因同时检测，以明确诊断。