【医学科普】关于骨转移，你不得不知道的那些事

骨转移是恶性肿瘤常见并发症之一，几乎所有癌症到了晚期都会发生骨转移。一旦发生骨转移，坚持常规的抗肿瘤治疗固然重要，患者还必须及时启动骨保护治疗，以预防或改善可能产生的骨相关事件(Skeletal Related events,SREs)。

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预防和治疗骨相关事件(SREs)是晚期骨转移患者的主要治疗目标之一

骨相关事件(Skeletal Related events, SREs)是指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨骼并发症总和，包括以下四种：病理性骨折、脊髓压迫、骨骼手术和骨骼放射性治疗。

病理性骨折是由于恶性肿瘤细胞侵蚀骨骼导致的骨折。除了疼痛，这种骨折还会导致严重的损伤和残疾，是晚期癌症患者最常见的SREs类型。

脊髓压迫是由于脊髓受到肿瘤压迫，出现的一系列神经压迫甚至肢体瘫痪、大小便功能障碍的严重症状。

骨骼手术可有效解决癌症骨转移造成骨强度下降、病理性骨折及肿瘤压迫神经的问题，并可减轻疼痛、恢复肢体功能。它既是一种治疗方式，也是一种SRE。

放疗是对骨转移瘤进行姑息性治疗的有效方法，具有较明显的止痛效果。它既是一种治疗方式，也是一种SRE。

骨相关事件还会引发并发症，如骨痛、病理性骨折、高钙血症、疼痛等症状，脊椎转移甚至还可能导致脊髓压迫乃至截瘫1。SREs不仅降低患者的生活质量、限制行动能力，同时还可能增加治疗费用，严重的情况还会增加死亡风险，缩短生存时间，对患者情绪和生活质量带来极大的影响。

真实世界显示，未使用骨改良药物干预的骨转移患者，平均每人每年会发生多次SREs，其中肺癌等实体肿瘤患者平均每人每年发生6.5次2。因此，2020年《中华肿瘤杂志》公布的一项骨转移专家共识指出，预防或延缓SREs发生、改善生活质量、恢复功能、延长生存期是骨转移综合治疗的主要目标3。

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把握骨转移确诊后3个月的黄金治疗时间 越早治疗越多获益

ESMO指南工作组建议在骨转移诊断后应立即开始骨改良药物治疗，以延缓骨转移引发的首次和随后的骨相关事件4。

一项回顾性研究纳入2008年1月至2015年3月MarketSacn数据库中47000余例病例，分析显示，约30-40%的实体肿瘤骨转移患者在确诊后三个月内至少发生一次骨相关事件。不同实体肿瘤骨转移患者三个月内SRE发生率略有不同，肺癌、乳腺癌和前列腺癌分别达到41%，30%和23%5。

另一项关键研究表明，骨转移确诊后3个月以内启动预防治疗的患者SRE发生率仅4%，3个月以后启动治疗的发生率是42.3%，两者相差10倍6。如果患者发生过至少一种SREs，那么他发生其他SREs的风险将成倍增加7，大大降低了患者的生活质量和功能，因此骨转移后尽早治疗是有效预防SREs的关键。

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创新机制的骨靶向药物带来更多生存获益

目前全球各大指南和专家推荐的骨保护药物主要有地舒单抗和双膦酸盐8-10。

双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂，是焦膦酸盐分子的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，临床可用于骨质疏松症、高钙血症、骨痛及骨相关事件（SREs）等。常用的双膦酸盐包括唑来膦酸等，唑来膦酸具有一定的肾脏毒性，随着治疗时间的延长，肾脏毒性会逐渐加重，可能会导致治疗的中断。

地舒单抗（安加维）是目前首个且唯一的骨靶向药——RANKL抑制剂。2020年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了地舒单抗用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的SREs。

为什么要抑制RANKL呢？首先要了解一下RANKL是什么。我们的骨骼里面有两种重要的细胞，成骨细胞和破骨细胞，成骨细胞负责新骨形成，破骨细胞负责骨分解与吸收。RANKL是由成骨细胞分泌的蛋白，可与破骨细胞前体、成熟的破骨细胞表面的RANK受体结合。二者结合可以启动和诱导破骨细胞的分化与成熟，发挥骨吸收作用。正常情况下，两者维持着动态平衡。

肿瘤细胞会促进成骨细胞过度释放RANKL，加速了骨质的溶解，释放促成肿瘤细胞生长的细胞因子。这一恶性循环的过程不仅加速了骨质破坏的过程，还促进了骨转移瘤的进一步增殖。

地舒单抗通过与RANKL结合，从而阻断RANKL激活破骨细胞及其前体表面的受体RANK，抑制破骨细胞的形成、功能和存活，达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。

多项研究证实，相比唑来膦酸，地舒单抗能够有效延缓患者首次和随后发生SREs的时间，降低SREs的发生风险11、12。同时地舒单抗组也能显著延缓中重度疼痛的出现，在乳腺癌骨转移患者中推迟了9.7个月13，在去势抵抗型前列腺癌骨转移患者中推迟了8.3个月14，在其他实体瘤组中推迟了5.6个月。

安全性方面，地舒单抗组的肾脏损害、急性期反应、疼痛等相关不良反应低于唑来膦酸组。尤其对于肾功能有损伤的患者，地舒单抗不通过肾脏代谢，治疗无需减量，从而最大化治疗获益。

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即使更换抗肿瘤治疗方案，骨改良药物建议继续持续规律使用

根据地舒单抗注射液的药代动力学研究，地舒单抗需要每28天注射一次，以更好地预防SREs15。一项纳入60例接受地舒单抗治疗的患者的回顾性、队列研究研究表明，每隔31-56天皮下注射一次地舒单抗的患者相比每隔27-30天皮下注射一次的患者，SREs发生率翻倍16。

此外，专家指出，骨改良药物治疗应和分类治疗原则指导下抗肿瘤治疗联合使用，即使在骨以外病灶进展而更换抗肿瘤治疗方案的时候，仍然维持。目前，关于在单个或少数骨转移病灶已经获得良好控制的前提下是否可停用骨改良药物，依据尚不充分。

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总结

肿瘤骨转移患者应提升对SREs的重视。很简单，记住六个字：及早，规律，长期。一旦确诊骨转移应尽早治疗，并持续规律用药，对骨骼进行全程保护，从而拥有更长的生存期和更高的生活质量。

参考文献：

1.路阳. 中华医学信息导报, 2005, 20(006):16-16.

2.Alison Stopecka, et al, JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS, 2020, VOL. 23, NO. 1,37-47

3.中国结直肠癌骨转移多学科综合治疗专家共识(2020版)[J].中华肿瘤杂志,2020,42(06):433-437.

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5.Debajyoti Bhowmik, et al.Curr Med Res Opin . 2019 Mar;35(3):513-523.

6.Yunpeng Yang, YuxiangMa, et al. Chin J Cancer.2016; 35: 40.

7.Kaminski et al. J Clin Onco 2004,90: Abstract 857.

8.中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组.中国医学前沿杂志（电子版）,2010,02(2):65-73.

9.江泽飞,陈佳艺,牛晓辉, 等.中华医学杂志,2015,95(4):241-247.

10.Coleman R, Hadji P, Body J-J, et al.Annals of Oncology. 2020;31(12):1650-1663.

11.Stopeck AT,Lipton A, Body JJ, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132-9.

12.FizaziK,Carducci M, Smith M, et al. Lancet 2011;377:813-22.

13.Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132-9.

14.FizaziK, Carducci M, Smith M, et al. Lancet 2011;377:813-22.

15.安加维®(地舒单抗注射液) 说明书.

16.Kettle JK,et al. J Oncol Pharm Pract. 2018;24(5):343-347.

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