PD-1/CTLA-4双抗联合抗肿瘤！

免疫治疗发展迅速，联合治疗方式逐渐取代PD1单药治疗。

其中，PD1与CTLA4免疫双组合为今年研究热点。比如O药（纳武利尤单抗）和伊匹单抗（Yervoy）是BMS公司的PD1单抗和CTLA4抑制剂，目前已经有多个适应症获批（黑色素瘤、肾癌、肝癌及结直肠癌）。阿斯利康的I药（Imfinzi）联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒。但是联合使用，价格昂贵，对于肿瘤患者来说也是巨大的经济负担。

为什么PD-1联合CTLA-4效果会如何好呢？

首先，CTLA-4可以促进更多的可以抗癌的免疫细胞，达到肿瘤周围并进入肿瘤里面去；其次，CTLA-4可以清除掉肿瘤周围起到反作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞，比如Treg细胞。总结，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去，把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用，就是激活这些抗癌的免疫细胞，让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。

中山大学附属肿瘤医院生物治疗科主任张晓实教授有一个著名的比喻：在抗癌这场战争中，CTLA-4就是政委，动员更多能抗癌的“仁人志士”投入到战斗前线；而PD-1是司令，可以指挥和激励战斗前线的战士奋勇杀敌——一个政委+一个司令，抗癌战争取得胜利的概率大增。

目前已经出现将二者融为一体的PD1/CTLA4双抗药物，我们称之为二代PD1。此类新药目前正在招募免费治疗的患者！

相关临床试验

试验题目

评价PM8001 注射液在晚期实体肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学特征及初步疗效的I 期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa 期临床试验

入选标准：

1) 自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有

能力完成所有试验程序；

2) 男性或女性，年龄18 至75 岁（含边界值）；

3) 经组织学或细胞学证实的恶性肿瘤受试者；

l 剂量递增研究或固定剂量研究：晚期恶性肿瘤受试者，无标准有效治疗方案，或经标准治疗方案无效，或不耐受标准治疗方案（对于非小细胞肺癌，需无已知的EGFR 敏感突变，或ALK 基因融合阳性，或ROS1 重排）；

 剂量扩展研究：需要PD-L1 表达呈阳性，定义为PD-L1 阳性肿瘤细胞≥1%

A. 非小细胞肺癌：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，且无已知的EGFR 敏感突变，或ALK 基因融合阳性，或ROS1 重排。受试者必须经过至少一线含铂类化疗后进展（如受试者在辅助治疗期

间或6 个月内复发，或在新辅助治疗期间或6 个月内进展，辅助或新辅助治疗若为含铂化疗，则被视为已接受一线化疗）。受试者将分为2 个队列接受PM8001 治疗：1）既往未接受过肿瘤免疫治疗的队列；2）既往接受过含有PD-1 或PD-L1 单/双抗治疗且3 个月后进展的队列（但既往接受过M7824 或SHR-1701 者不能入选）；

B. 宫颈癌：经组织学或细胞学证实的、无法手术切除的复发性或转移性子宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌，既往接受过同步放化疗后疾病进展或含铂化疗后疾病进展；

C. 胆管癌：经组织学或细胞学证实的、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌）。受试者必须在一线化疗后进展，或不可耐受或拒绝接受化疗；

4) 既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1 级（根据NCI CTCAE5.0 版）或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外；

5) 有充足的器官功能（在开始研究治疗前28 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持的情况下），定义如下：血液系统：a）中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；b）血小板计数（PLT）

≥100×109/L；c）血红蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：a）总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN；b）谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）水平≤2.5×ULN，肝转移或肝癌受试者应≤3×ULN（仅适用于剂量递增和固定剂量研究）或

≤5&times;ULN（仅适用于剂量扩展研究）；肾功能：a）血清肌酐≤1.5&times;ULN 或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault 公式：（[140-年龄] &times; 体重[kg] &times; [0.85，仅对于女性]）（/ 72 &times; 肌酐(mg/dl)））；b）尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24 h 尿蛋白定量检查，如24 h 尿蛋白定量<1g，则可以接受。

凝血功能：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5&times;ULN；

6) 体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1；

7) 预期生存期≥12 周；

8) 根据RECIST 1.1 标准，受试者至少有1 个既往未经局部治疗的可测量病灶 

[不接受仅骨转移或仅中枢神经系统转移作为可测量病灶]（仅适用于剂量拓展研究）

9) 未绝经女性受试者开始研究治疗前血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后5个月内，禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；

10) 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后5 个月内，禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子；

11) 开始研究治疗前4 周内未接受过任何其他未上市试验药物的治疗；

12) 受试者须提供用于PD-L1 分析的肿瘤组织标本，需为开始本研究治疗前12个月内标本的归档标本，或在开始研究治疗前28 天内采集的新鲜活检标本（排除骨活检）。

排除标准：

1) 严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏；

2) 既往接受过M7824 双抗、SHR-1701 双抗、PD-1 单/双抗、PD-L1 单/双抗、CTLA-4 单/双抗等免疫治疗，或TGF-β靶向类药物治疗者（IIa 期针对NSCLC

的扩展研究中，可接受既往使用过含有PD-1 或PD-L1 单/双抗治疗且3 个月后进展的受试者[但既往接受过M7824 或SHR-1701 者不能入选]）；

3) 在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：a）开始研究治疗前28 天之内进行过大手术（注：大手术定义为任何进行了广泛切除的侵入性手术，如进入体腔、移除器官或正常解剖结构改变；若间皮细胞屏障（如胸膜腔、腹膜、

脑膜）被打开，则该手术被认定为大手术。以组织活检为目的的手术不属于大手术）或有未愈合的伤口、溃疡或骨折。b）开始研究治疗前14 天之内使用过皮质类固醇或免疫抑制药物，不包括局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸

入用皮质类固醇或接受剂量相当于10 mg/d 强的松的系统性类固醇激素替代治疗，允许短时间（≤7 天）使用皮质类固醇预防（如对造影剂过敏）或治疗非自身免疫性状况（如接触过敏原引起的迟发型超敏反应）。c）开始研究治

疗前28 天内接种减毒活疫苗。d）开始研究治疗前28 天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；以下情况也需排除：开始研究治疗前6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C 治疗；开始研究治疗前

2 周或药物的5 个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；开始研究治疗前2 周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；e）开始研究治疗前2 周内全身系统性使用过抗生素≥7 天；

4) 已知无法控制的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇4 周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究；

5) 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。但允许患有以下疾病的受试者进行筛选：1 型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后

无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者）；

6) 开始研究治疗前5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外；

7) 开始研究治疗前6 个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2 级以上（含2 级）的心功能不全；

8) 开始治疗前4 周内，存在无法控制的胸腔、心包，腹腔积液；

9) 开始研究治疗前，存在先天性长QT 综合征、使用心脏起搏器、左室射血分数（LVEF）<50%、QTcF 间期> 480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））、右束支

传导阻滞合并左前半支传导阻滞或完全性左束支阻滞、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、心肌肌钙蛋白I 或T >2.0 ULN、控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mM）、控制不佳的高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）；

10) 在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；

11) 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；

12) 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；

13) 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；

14) 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；

15) 梅毒抗体阳性；

16) 未经控制的活动性肝炎（乙型肝炎，定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性且HBV-DNA 高于研究中心检测下限；丙型肝炎，定义为丙肝抗体[HCV-Ab]阳性；或合并乙肝和丙肝共同感染；本条仅适用于剂量扩展研究）；或非活动性肝炎（乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝受试者、或已治愈的丙肝受试者；本条仅适用于剂量递增研究和固定剂量研究）；

17) 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE 的解释造成混淆的；

18) 预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；

19) 处于孕期或哺乳期的女性；

20) 其它研究者认为不适合参加本研究的情况。

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