肿瘤患者中内脏静脉血栓形成的治疗

——癌症相关的静脉血栓栓塞症（NCCN 2014V2）

内脏静脉血栓形成的治疗

内脏静脉血栓形成患者的治疗包括使用抗凝治疗±侵袭性操作，如经导管溶栓、(经颈静脉肝内门体分流术)、手术分流或肠切除以及其它内科治疗如应用β受体阻滞剂。山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

处理取决于血栓的范围和部位、存在肠梗死的急性症状以及门脉海绵状（血管）瘤或门脉高压体征。

在没有禁忌症的情况下，应该启动普通肝素或低分子肝素(首选)抗凝，然后口服抗凝，在引起血栓事件如术后状态的患者中至少6个月。

在若干研究中已报道在内脏静脉血栓形成患者中抗凝作为最初与长期治疗获益。

在一项长期随访研究中，内脏静脉血栓形成的患者(n=95；中位随访41个月)主要接受抗凝治疗(低分子肝素200IU/kg/d 7-10天然后口服抗凝6个月)，45%的急性内脏静脉血栓形成患者(n=21)用抗凝剂完全再通。在该研究中肠梗死需要切除或血栓不完全再通或遗传性易栓症患者终身口服抗凝。

复发性静脉血栓栓塞发生于全部患者的18.5%，并且在发病时并存骨髓增生性疾患的患者当中比那些没有上述异常者显著更常见(70%对13%；P <.0001)。

而且，复发性静脉血栓栓塞只在未接受抗凝的患者当中观察到。

胃肠道(GI)出血发生于15%的患者并且与那些既往没有出血者相比在发病时食管静脉曲张出血患者当中显著更常见(57%对5%；P <.0001)。接受口服抗凝的患者当中没有一个有出血事件。

在最近一项前瞻性、多中心研究中急性门静脉血栓形成患者(n=95)接受抗凝治疗(初始肝素治疗然后口服抗凝6个月目标INR2-3或对持久异常高凝或肠系膜静脉阻塞的患者长期抗凝)，门静脉1年再通率是38%。肠系膜静脉和脾静脉1年再通率分别是61%和54%。胃肠道出血发生于9%的患者，当中没有一个是致命性事件。

抗凝似乎降低内脏静脉血栓形成患者的复发性血栓形成风险没有增加严重出血风险，包括具有高凝状态基础的患者。

然而，最近在一个大规模内脏静脉血栓形成患者组(n=832)中的一项回顾性调查显示口服华法林抗凝未显著改善复发性静脉血栓栓塞发生率(10年无复发生存率是89%对未接受抗凝患者的77%；P =.38)。

多因素分析显示，激素治疗是唯一独立的复发预测因子。

与那些没有接受抗凝的患者相比接受抗凝的患者当中报道的严重出血事件更常见(26%对19%；P < .05)。而且，多因素分析显示，存在胃食管静脉曲张和抗凝是独立的出血事件预测因子。

在慢性内脏静脉血栓形成方面，存在门脉高压可能增加食管静脉曲张出血的风险并且脾大可能导致血小板计数降低，在接受抗凝治疗的患者中其可进一步增加出血事件的风险。

因而，在缺乏随机对照试验的情况下，在内脏静脉血栓形成患者中长期或终身抗凝的论点仍然有点争议。

一个具体患者的内脏静脉血栓形成危险因素应该注意权衡长期抗凝的风险与收益。

在癌症活跃、易栓症基础和/或特发性血栓的患者中目前小组推荐终身抗凝。

在急性内脏静脉血栓形成患者中尽管抗凝临床上血栓仍恶化或进展，可能需要更加侵袭性手段使用经导管溶栓、经颈静脉肝内门体分流术或手术分流。

急性血栓形成涉及肠系膜静脉与高危肠梗死相关，其是致命性的且需要立即手术切除坏死部分的肠。

在小型回顾性研究中已报道经导管溶栓治疗急性内脏静脉血栓形成相当成功。

对于新近血栓的患者局部给药溶栓治疗可能是最合适的；然而，由于严重的出血并发症风险该方法应该慎重使用。

决定给予溶栓治疗应该根据当地机构的可用性与专业技巧、血栓部位以及特殊患者出血风险的评估。

另外，方案的选择应该根据学会经验，和介入放射学及血管外科专家一起完成决策。

对于具有抗凝禁忌症的急性肝静脉血栓形成患者或单纯内科治疗失败的慢性肝静脉血栓患者，可以考虑经颈静脉肝内门体分流术或手术旁路。

经颈静脉肝内门体分流术是一种在肝脏与门静脉之间建立门腔静脉分流的介入性放射学操作，并且对于下腔静脉或门腔静脉阻塞压力梯度＜10mm Hg的患者可能是恰当的。

经颈静脉肝内门体分流术可能同样适用于难治性腹水和进行性肝功能异常的患者虽然内科治疗和/或干预获得再通。该操作比外科手术侵袭性小，并且在布加综合征患者中降低门脉高压、解决腹水以及改善肝功能方面已获得成功。

尽管在随访期间分流功能障碍或狭窄常见，但是在最近的研究中经颈静脉肝内门体分流术具有充满希望的远期疗效5年无移植生存率74%至78%。

在没有下腔静脉阻塞、门腔静脉压力梯度>10mm Hg的患者中手术门体静脉分流可能是恰当的，具有保护肝脏的作用。

分流术对比其它干预对远期疗效的影响不明；虽然如此，在接受成功手术门体静脉分流的布加综合征患者中5年生存率75%至87%，并且在根据Darwish Murad等定义的预后因素中危患者中该操作可能改善生存结局。

值得注意的是，近年来手术分流似乎已经基本上被经颈静脉肝内门体分流术所代替。

慢性门静脉或肠系膜静脉血栓患者常常表现为海绵状转化和/或门静脉高血征象，后者可导致诸如静脉曲张出血并发症。

胃食管静脉曲张可见于35%-50%的发病时门静脉血栓形成患者，并且在内脏静脉血栓形成患者中仍然是严重出血的一个有意义的独立危险因素。

因此，在慢性门静脉或肠系膜血管血栓形成患者的治疗中一个重要的目标是降低并预防出血事件的风险。

在出血事件高危患者中已评估了应用β受体阻滞剂和内窥镜治疗用于初级和二级静脉曲张出血预防。

在若干前瞻性随机研究中比较使用静脉曲张结扎对比普萘洛尔用于存在高危胃食管静脉曲张的肝硬变患者静脉曲张出血的初级预防，这些治疗方法在预防静脉曲张出血方面是同样有效的(结扎患者发生率12%-25%对接受普萘洛尔患者24%-29%)，总死亡率相似。

在其中的一项研究中，接受静脉曲张结扎治疗的患者(n=75)与接受普萘洛尔患者相比显著降低了食管静脉曲张出血的发生率(5%对25%；P=.027)，但是贲门下静脉曲张出血发生率更高(8%对0%；P=.027)。

在另外一项前瞻性随机试验中比较使用这些方法在肝硬变患者(n=60)中初级预防的疗效，据报道在预防静脉曲张出血方面结扎比普萘洛尔更有效(发生率7%对30%；P=.043)。

一项大型随机研究比较静脉曲张结扎±普萘洛尔用于高危静脉曲张患者(n=144)静脉曲张出血的初级预防显示，与单独结扎相比，联合模式未显著降低20个月时的出血风险(精算概率，7%对11%；P=.72)或死亡(精算概率，8%对15%；P=.37)。

也在非硬化性门静脉高压患者中评估了使用静脉曲张结扎和普萘洛尔二级预防静脉曲张出血复发风险。

在最近一项研究中(n=101)，发现在接受结扎与普萘洛尔对预防患者反复出血之间复发性静脉曲张出血的发生率是相似的(24%对18%；P=.625)。

然而，最近一项随机研究荟萃分析显示静脉曲张结扎或硬化疗法联合β受体阻滞剂显著比单独内窥镜治疗在预防各种反复出血方面(OR，2.20；95% CI，1.69-2.85；P<.0001)以及降低总死亡率方面(OR，1.43；95% CI，1.03–1.98；P=.03)更有效，提示作为食管静脉曲张出血二级预防措施联合模式可能是首选的。

专家组推荐在具有慢性门静脉或肠系膜血管血栓形成有胃食管静脉曲张±门静脉高血征象表现的患者中启动β-阻滞剂。

在既往有静脉曲张出血的患者中，可适当考虑静脉曲张结扎或硬化疗法联合β受体阻滞剂。

肺栓塞的治疗

一旦做出肺栓塞的诊断，专家组推荐对患者进行风险分层以确定门诊患者的合理处理以及初期随访与治疗的强度。

建议对于所有急性肺栓塞对上述治疗没有禁忌症的患者进行抗凝治疗。

在具有抗凝禁忌症的患者中，如果肺栓塞是由于下肢、骨盆或腹部的深静脉血栓，应该强烈考虑下腔静脉滤器并应该密切随访患者临床情况的变化是否允许开始抗凝。

在具有次大块肺栓塞以及中或重度右心室增大或功能障碍证据的患者中，需要考虑溶栓治疗。

在无抗凝禁忌症的患者中，在肺栓塞诊断时应该立即开始抗凝治疗；肺栓塞诊断的同时或一获得相应的资料就应该进行风险评估。

在评估高危肺栓塞患者的癌症情况并权衡患者疾病的严重程度及其出血风险后，医生应考虑使用溶栓治疗和/或肺栓子切除术。

尽管下腔静脉滤器通常是备用于具有抗凝禁忌症的患者，但是偶尔置入心肺情况严重损害的患者。

在任何一个病例中，首选回收窗口期广的可回收滤器，经过持久应用，一旦患者的心肺情况已经稳定允许随后回收滤器。

应该密切随访患者并且一旦在治疗性抗凝之后稳定其滤过器应该取回。

永久性滤器应该仅仅考虑用于罕见的具有慢性并存疾病或持久抗凝禁忌症的患者。

在随机安慰剂对照MAPPET-3试验中，次大面积急性肺栓塞和肺动脉高压或右心室功能障碍证据血流动力学稳定的患者接受肝素联合阿特普酶或肝素加安慰剂血栓溶解，血栓溶解增加与住院死亡发生率显著降低以及临床恶化需要治疗增加有关(主要终点；11%对25%；P =.006)。该差异是由于在安慰剂组临床不稳定的发生率更高，在治疗组之间住院死亡率是相似的。该试验设计的临床终点与其它方面已遭批评。

最近发表的PEITHO研究发现了相似的结果。

研究人员随机分组1005例中危次大块肺栓塞患者到替奈普酶加肝素或安慰剂加肝素。死亡或血流动力学失代偿发生于替奈普酶组13/506患者(2.6%)而在安慰剂组中28/499(5.6%)(比数比，0.44；95%可信区间，0.23-0.87；P =.02)。在两组间死亡没有差异(替奈普酶6例(1.2%)安慰剂9例(1.8%)(P =.42)。颅外出血发生于替奈普酶组32例(6.3%)安慰剂组6例(1.2%)(P< .001)。卒中发生替奈普酶组12例(2.4%)(出血性10例)安慰剂组1例(0.2%)(P=.003)。这些数据表明在中危肺栓塞患者中替奈普酶可降低血流动力学失代偿的发生率但代价是增加颅外出血与卒中并且死亡率没有改善。在PEITHO研究时73例患者(7.3%)癌症活跃。

在一项16个试验的meta分析中，2115例肺栓塞患者随机分至溶栓或抗凝治疗，使用溶栓治疗与较低的全因死亡率(OR，0.53；95% CI，0.32-0.88)和较高的严重出血风险(OR，2.73；95% CI，1.91-3.91)有关。该分析收入了8个涉及中危肺栓塞患者的试验(血流动力学稳定的右心室机能不良患者)。来自既往荟萃分析的结果报道与单独肝素相比溶栓治疗在复发性肺栓塞或死亡方面无显著受益，尤其是对于血流动力学稳定的肺栓塞患者。

评估急性肺栓塞患者使用肺栓子切除术的若干研究报告支持在血流动力学稳定或不稳定表现为右心室功能障碍的急性肺栓塞患者中使用该方法。

这些指南一个重要的考虑是这些研究当中没有一个评估使用溶栓或栓子切除术治疗急性肺栓塞患者专门针对癌症患者的治疗。

然而，在最近一项回顾性连续的病例系列中比较有或者没有癌症的患者经皮经导管溶栓治疗上肢或下肢急性有症状的深静脉血栓的安全性，没有观察到显著的出血风险方面差异。

ACCP劝告在大多数肺栓塞患者中反对使用溶栓治疗或肺栓子切除术。

在选择性病例中，诸如那些有低血压或血液动力学不稳定性并且无高危出血的肺栓塞者，推荐使用溶栓治疗。

溶栓绝对禁忌症(局部或全身给予)包括出血性卒中史(或不明原因卒中)、颅内肿瘤或在既往3个月内缺血性卒中、严重外伤史、在既往3周内手术或颅脑损伤、血小板减少症(血小板计数＜100×10^9L)、活动性出血和出血素质。

溶栓相对禁忌症包括老年(>75岁)、妊娠或产后第一周、刺穿部位不可压缩、创伤性复苏术、顽固性高血压、晚期肝脏疾病、感染性心内膜炎、最近3个月内胃肠道出血以及预期寿命≤1年。

在巨大肺栓塞患者有溶栓治疗禁忌症或在溶栓后仍然不稳定的患者中可以考虑导管或栓子切除术。

血栓溶解剂和血栓摘除术装置的选择应该根据本地医生的专业技巧与经验。