哪些因素会导致复发性流产（RSA）？

RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）；晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，根据具体情况又可分为两种：一是宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；二是先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。

（一）流行病学因素

临床上自然流产的发生率为15%～25%[1]，而其中的80%以上为发生在妊娠12 周前的早期流产[3]。发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%[1]。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，研究表明，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%[2]。此外，孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因素。

（二）解剖结构因素

子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。有研究数据显示，RSA患者中子宫异常发生率可达1.8%～37.6%[6]，此外，解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。回顾性研究显示，未经治疗的子宫畸形妇女再次妊娠时流产率或早产率将显著升高。子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。

（三）患者的血栓前状态

临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。（1）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏等。荟萃分析显示，晚期自然流产与Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相关[9-12]。但Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变在汉族人群中罕见。（2）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前，血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，其血液学检查也没有明确的诊断标准。

（四）遗传因素

1. 夫妇染色体异常：有2%～5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常[2]，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常，但研究发现，其妊娠后流产的发生风险明显增加，且子代更易出现异常[13]。同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子，而非同源染色体罗氏易位者的生殖细胞经减数分裂后可产生6种配子，受精后有1/6是正常核型，1/6为平衡易位携带者[14]。

2. 胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。根据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。

（五）内分泌因素

RCOG指南认为，多囊卵巢综合征（PCOS）可增加自然流产的发生率，虽然PCOS导致RSA的机制尚不完全明确，但有研究认为，此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关[16]；然而，美国生殖医学学会则认为，PCOS是否导致RSA发生仍有争议。美国生殖医学学会认为，高催乳素血症与RSA有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致RSA的发生。

此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。

（六）感染因素

任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，然而生殖道各种病原体感染以及TORCH 感染与RSA 的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。

（七）免疫因素

近年来，生殖免疫研究表明，RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，可将免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。

1. 自身免疫型RSA包括：（1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。（2）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。

2. 同种免疫型RSA包括：（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2细胞因子异常等。

APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体（APL），包括ACA、LA 及抗β2GP1抗体为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等，是RSA最为重要且可以治疗的病因之一。临床上有5%～20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体[1]，其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%[2]。此外，临床上还有1种继发于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）等的自身免疫性疾病，称为继发型APS。

关于甲状腺自身抗体阳性与流产的关系，目前已有大量循证医学证据证明两者有显著相关性，有研究发现，RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高，其他研究也发现，甲状腺自身抗体阳性妇女的RSA发生率增高。

（八）其他不良因素

RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好。