《中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》解读

帕金森病（PD）是一种常见的中枢神经系统变性疾病，随着疾病进展到中晚期，PD运动并发症的出现会使治疗变得更为棘手。在疾病中晚期，除运动症状明显加重外，患者还会出现运动并发症以及非运动症状，此外还会出现左旋多巴抵抗症状。由于涉及了非多巴胺能通路的改变，传统抗PD治疗在疾病中晚期往往不能发挥较好作用1。

为了更好地指导PD中晚期治疗，我国相关专家，在循证医学基础上，结合我国临床实践，制定了《中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》。本文将在其他文献的基础上对此指南加以解读。

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运动症状的治疗

包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍在内的运动症状是帕金森病的显著临床特征。在帕金森早期多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低2。

但随着PD疾病进展，病变会累及多巴胺能系统以外的结构，因此患者会出现左旋多巴治疗效果不佳的运动症状，即左旋多巴治疗抵抗症状1。

1、冻结步态（FOG）的药物治疗1

FOG是中晚期PD的常见致残症状，根据对多巴胺药物反应分为多巴胺反应性FOG、多巴胺抵抗型和多巴胺能药物诱发型FOG1。

针对FOG的治疗首先应评估患者出现FOG的时间及FOG的具体类型。对于多巴胺反应性FOG应先增加多巴胺药物剂量，若不能耐受或疗效不佳可考虑优化多巴胺能治疗，改善运动波动，如多巴胺受体激动剂（DAs）、单胺氧化酶 B 型（MAO-B）抑制剂等。非多巴胺能药物可以改善多巴胺抵抗型FOG，如胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁药物等，可在最佳多巴胺能药物治疗下联合使用。相反，多巴胺诱发型FOG治疗应减少多巴胺药物使用。需注意的是，DAs可能导致FOG，应首先减少DAs用药，再考虑减少多巴胺能药物1。（见表1）

2、其他步态和平衡障碍治疗1

其他步态和平衡障碍可能是由于多巴胺能系统外受累引起，因此在大剂量多巴胺药物无法改善症状时，可考虑加用其他药物，包括胆碱酯酶抑制剂、肾上腺素能药物及伊曲茶碱等。但是药物治疗往往对这些症状疗效不佳，一些物理康复治疗也可能是改善症状的有效手段。在上述最佳治疗仍不能达到满意效果时，经充分评估可考虑手术治疗1。

3、姿势异常1

对左旋多巴反应不佳的姿势异常可考虑物理治疗和矫形器辅助治疗，肌注药物及手术证据有限1。（见表2）

4、言语和吞咽障碍1

目前尚无有效药物治疗中晚期PD患者言语和吞咽障碍，可采取针对言语和吞咽功能的康复治疗改善症状1。

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运动并发症的治疗

运动并发症是中晚期PD的常见症状，包括症状波动、异动症等，往往与疾病进展及左旋多巴有关1。

1、症状波动的治疗1

对于剂末恶化型症状波动患者，一线治疗方式为非侵入治疗，包括调整给药方式、缩短用药间隔、调整饮食等，也可选择半衰期较长的药物或剂型、加用其他类型抗PD药物（见表3）1。

如表3所示，抗PD药物有多类，包括多巴胺受体激动剂(DAs)、左旋多巴胺制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶（COMT）抑制剂、选择性B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂、腺苷A2A拮抗剂及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂1。

DAs包括麦角类和非麦角类，由于麦角类DAs存在潜在严重副作用，因此不做推荐；非麦角类DAs中有多种可有效减少“关”期时间1。

左旋多巴胺制剂可有效缩短“关”期，相关剂型较多，左旋多巴缓释胶囊较左旋多巴/卡比多巴标准片、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋能更有效地缩短“关”期,且不增加令人困扰的异动症。但左旋多巴缓释片在延长药效的同时,有吸收不稳定、起效慢、药效差、加重剂峰异动等缺点，使用时需充分考虑。

COMT抑制剂联合左旋多巴治疗能有效减少症状波动，但托卡朋存在安全性问题，目前不推荐使用1。

MAO-B抑制剂中，雷沙吉兰和司来吉兰均为选择性、不可逆MAO-B抑制剂。多项研究提示，雷沙吉兰可以有效减少“关”期时间。PRESTO研究3、LARGO研究4、日本联合治疗研究5及中国CHORAL研究6均显示，相较于安慰剂组，雷沙吉兰1mg/d联合左旋多巴治疗组可以显著减少关期时间。而司来吉兰的证据有限，有一项RCT研究得出了阴性结果，仍需进一步观察疗效7。该研究为一项为期12周、双盲、安慰剂对照试验，纳入了98名接受司来吉兰口崩片治疗的患者和50名安慰剂患者，主要终点为平均减少每日“关”期的时间。结果显示，司来吉兰口崩片组与安慰剂组相比，在“关”期时间减少上没有显著改善。

腺苷A2A拮抗剂及NMDA受体拮抗剂治疗剂末恶化的证据相对局限1。

对于出现“开-关”现象的患者，目前暂无相关循证证据，可考虑使用长效 DAs,使血药浓度更加平稳,或皮下持续输注阿扑吗啡或左旋多巴凝胶等治疗,若在最佳药物治疗控制不佳情况下,可考虑 DBS 手术治疗。而无“开”反应和“开”期延迟的患者应在调整饮食及用药时间后采取能尽量减少“关”期的治疗，如使用间歇注射阿扑吗啡、阿扑吗啡舌下含片等能快速改善“关”期的药物1。

2、异动症的治疗1

根据异动症发生时与左旋多巴给药的关系可分为剂峰异动症、双相异动症和“关”期肌张力障碍1。

对于不影响患者日常生活的轻度异动症无需积极治疗。一旦症状开始影响患者生活质量，可先尝试减少多巴胺能药物的剂量，若不能耐受，则可适当增加用药次数、加用金刚烷胺治疗或添加Das；如疗效不佳或不能耐受金刚烷胺的副作用，可考虑加用氯氮平，但需注意粒细胞缺乏等副作用。双相异动症和“关”期肌张力障碍患者可通过减少“关”期时间改善症状1。

在最佳药物治疗疗效不佳情况下可考虑手术治疗1。（见表4）

REF：

1、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(5):347-360.

2、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J]. 中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.

3、Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study[J]. Arch Neurol. 2005;62(2):241-8.

4、Rascol O, Brooks DJ, Melamed E,et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group tria[J]l. Lancet. 2005;365(9463):947-54.

5、Hattori N, Takeda A, Takeda S, et al. Efficacy and safety of adjunctive rasagiline in Japanese Parkinson's disease patients with wearing-off phenomena: A phase 2/3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study[J]. Parkinsonism Relat Disord. 2018;53:21-27.

6、Zhang Z, Shao M, Chen S, et al. Adjunct rasagiline to treat Parkinson's disease with motor fluctuations: a randomized, double-blind study in China[J]. Transl Neurodegener. 2018;7:14.

7、Ondo WG, Sethi KD, Kricorian G. Selegiline orally disintegrating tablets in patients with Parkinson disease and “wearing off” symptoms[J]. Clin Neuropharmacol. 2007;30(5):295-300.