药源性双硫仑样反应的处理和预防

双硫仑（disulfiram）为戒酒硫类药物的通名，又称戒酒硫、双硫醒，是一种治疗慢性乙醇中毒和乙醇中毒性精神病的药物，作为一种戒酒药物已在很多国家使用。应用本药后饮酒会出现恶心、呕吐、恐惧等严重反应，而使酗酒者惧怕饮酒，从而起到戒酒作用。但目前临床上使用的某些药物，其化学结构或作用机理与双硫仑相似，可产生双硫仑样反应，又称安塔布司（antabuse）反应。
  1.双硫仑样反应特点
1.1硫仑样反应的临床特点
    使用可引起双硫仑样反应的药物后一周内饮酒，可出现颜面部及全身皮肤潮红、结膜发红、发热感、口干、头晕、头痛、目眩、心慌、胸闷、气急、出汗、呼吸困难、恶心呕吐、言语混乱、话语多、视物模糊、步态不稳、狂燥、谵妄、意识障碍、晕厥，腹痛、腹泻、咽喉刺痛、震颤感、口中有大蒜气味，还可出现心动过速、血压下降、烦躁不安、惊慌恐惧、濒死感，有的可出现精神错乱、四肢麻木、大小便失禁，严重者可出现休克、惊厥、急性心衰、急性肝损害、心绞痛、心肌梗死甚至死亡。此表现与双硫仑抑制了体内乙醛脱氢酶和多巴胺β醛化酶等有关，这一组临床综合征的表现称为双硫仑样反应。
1.2双硫仑样反应的时间特点
    使用有双硫仑样反应的药物后饮酒，可早在5min即出现症状，一般多在30min，少数在lh内，很少在1h后才出现双硫仑样反应。小儿应用可引起双硫仑样反应药物后，应在停药后2周～3周，避免饮酒或进食含乙醇的食物，因为小儿肝脏代谢乙醇的功能轻差，即使较低的乙醇浓度即可出现此类反应。双硫仑样反应存在个体差异性。谢芳报道用药前3d有饮酒史亦可出现双硫仑样反应。陈苓报道2岁患儿服10mL藿香正气水后0.5h出现双硫仑样反应。
1.3双硫仑样反应与饮酒种类和量的特点
    双硫仑样反应与使用药物的剂量、停药后的间隔时间和饮酒的量成正比，与饮酒种类关系不明确。有报道饮50mL啤酒出现双硫仑样反应。白酒、红酒、黄酒、啤酒和含有乙醇的饮料均可引起双硫仑样反应。当出现双硫仑样反应时，常持续2h左右可逐渐缓解，重者可持续24h或数天才能完全缓解。
    2.引起双硫仑样反应的常见药物
2.1头孢类抗生素
    如头孢哌酮、头孢匹胺、头孢哌酮舒巴坦钠、头孢盂多、拉氧头孢、头孢美唑、头孢米诺、头孢甲肟、头孢尼西、头孢替安、头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢唑啉、头孢克肟等。
    头孢哌酮分子结构中母核7氨基头孢烷酸（7A-CA）环的3位上存在与双硫仑分子结构类似的甲硫四氢唑（硫代甲基四唑）活性基，可引起双硫仑样反应。头孢曲松等不具有甲硫氢唑侧链，但有甲硫三嗪侧链也可引起此类反应。化学结构中没有甲硫四氢唑侧链的头孢菌素则无此作用。
2.2硝咪唑类
    如甲硝唑、替硝唑，不论是口服或静脉给药，不论是何种酒，也不论是饮酒量多少，都会直接与吸收入血的乙醇发生反应，而出现双硫仑样症状。饮酒后要使用甲硝唑，必须禁酒5d，在使用甲硝唑时也应提醒患者应禁酒7d以上，以免引起双硫仑样反应。此类药物化学结构中含有甲硫四氮唑基团。
2.3其他药物和食物
    呋喃类如呋喃唑酮（痢特灵）、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素、磺脲类降糖药如氯磺丙脲、达美康、甲苯磺丁脲（D860）、优降糖、苯乙双呱、华法林、三氟拉嗪、妥拉苏林、胰岛素等。
    使用上述药物后7d内饮酒（如白酒、红酒、黄酒、啤酒）、服用含有乙醇的药物如糖浆类（棕色合剂、藿香正气水、氢化可的松等）或酊剂、食用某些食物（如酒心巧克力、乳酪、动物肝脏、沙丁鱼等富含酪胺、苯丙胺酸、色胺酸的食物和含乙醇的饮料）、乙醇外用（如乙醇擦浴、消毒）和做光量子治疗等可引起双硫仑样反应。
    3.双硫仑样反应发生机理
3.1乙醇的代谢途径
    乙醇进入体内，90%先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛再经肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶（亦称醛糖氨吡还原酶或乙醛去氢酶）作用，转化为乙酰辅酶A和乙酸进入三羧酸循环，最后转化为水和二氧化碳排出。双硫仑可抑制乙醛脱氢酶、多巴胺β羟化酶，使乙醛不能转化为乙酸，致使体内乙醛浓度升高，产生不适，亦可使体内儿茶酚胺减少，引起血压下降、口干、出汗。
3.2使用双硫仑样药物后饮酒反应过程
    在使用该类药物后，体内乙醛脱氢酶被抑制。在服用此类药后7d内饮酒，乙醇就不能正常的代谢为乙酸，而使中间产物乙醛浓度急剧升高，积蓄体内而产生双硫仑样反应，这类药物化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，可抑制乙醛脱氢酶，而出现“乙醛蓄积综合征”。
3.3反射性作用
    乙醛蓄积体内，可使小动脉、小静脉、毛细血管扩张，血管通透性增加，亦可反射性引起交感神经兴奋，使末梢神经释放大量的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、五羟色胺物质，从而出现血管运动性和神经精神性表现。
3.4乙醛脱氧酶一旦被抑制，常需4d-5d恢复，儿童需1周-2周，故停药后在此时间内仍可发生反应。
    4.诊断标准、分度与鉴别诊断
4.1诊断标准
    病史中有明确的使用可引起双硫仑样反应的药物史；在用药后0d-7d使用了乙醇及其产品，或在饮酒后使用可引起双硫仑反应的药物；乙醇类药物与可引起双硫仑样反应的药物同时应用；有典型的双硫仑样反应的临床表现；所饮酒量或酒的度数均明显小于或低于平时的饮酒量或度数，但与平时醉酒明显不同；无乙醇和使用该类药物的过敏史：双硫仑样反应时，若无相关疾病，血常规、血糖、肾功能、电解质、心酶谱、胸片多无异常。
4.2双硫仑样反应分度
    轻度：颜面或全身皮肤潮红．轻度头昏，心慌，无恶心、呕吐、发热、头痛等；中度：头昏、头痛、心慌、恶心、呕吐、发热，但无胸痛、呼吸困难、休克：重度：胸痛、呼吸困难、休克，甚至意识障碍，大小便失禁。
4.3鉴别诊断
4.3.1与乙醇中毒的鉴别
    双硫仑样反应与乙醇中毒有相似之处，极易误诊，鉴别点有：摄人乙醇总量多未达到乙醇平均中毒量75g，仅为平时饮酒量的1/2或1/10；症状出现快而重，与平时乙醇中毒不同；症状出现与饮酒量和酒的种类无关。
4.3.2与乙醇过敏的鉴别
    双硫仑样反应平时无乙醇过敏史，有全身潮红，乙醇过敏多为局部皮肤潮红；双硫仑样反应无或很少有皮疹，乙醇过敏可有皮疹；双硫仑样反应无痒感，乙醇过敏有痒感；双硫仑样反应治疗后症状消失快，乙醇过敏症状消失慢。
4.4误诊
    双硫仑样反应误诊率为75%，约30%误诊为冠心病、7%误诊为心肌病、15%误诊为乙醇中毒、8%误诊为药物过敏、3.3%误诊为低血糖、3.3%误诊为心律失常、5%误诊为哮喘，也有误诊为脑血管病、食物中毒等。
    5.双硫仑样反应的处理
    双硫仑样反应为药源性急诊，需给予积极处理。
5.1就地处理
    立即停止饮酒，催吐，有条件时洗胃。保持呼吸道通畅，清除口腔和鼻腔呕吐物和分泌物。头偏向一侧，以防呕吐物堵塞呼吸道引起窒息。
5.2一般处理
    吸氧、卧床休息，观察生命体征，测量血压、脉搏、呼吸。查心电图或心电监护和观察脉搏血氧，进行必要的辅助检查。
5.3药物治疗
    建立静脉通道，给予静脉滴注5%-10%葡萄糖500mL-1000mL，加入维生素C2g-4g、维生素B60.2g-0.4g、地塞米松5mg-10mg，可加速乙醇氧化。静脉注射和滴注纳洛酮0.4mg-0.8mg可拮抗乙醇作用。H2受体阻滞剂、抗组胺药物可改善症状。
5.4对症处理
    有胸闷、心绞痛者应用硝酸酯类药物；休克者应补充液体或用多巴胺等升压药；活血化淤药物使用；呕吐者可用胃复安。如有严重并发症时应给予积极有效的抢救，以防双硫仑样反应造成更为严重的后果。
5.5护理
①心理护理：在积极抢救的同时应根据病人的临床表现傲相应的心理护理工作，首先是做好解释工作，用药后饮酒产生双硫仑样反应的特点，预后良好，不留有后遗症，使其恐惧症状得到及时缓解，医护人员的关心体贴，使其心理上得到安慰；
②避免责备和训斥，以免增加心理负担；
③注意保暖，做好生活护理工作，防止呕吐引起窒息；
④患者出现双硫仑样反应，其亲属不能责怪医务人员用错了药、打错了针，个别家属甚至大喊大叫，这时应安慰患者亲属，保持镇定、做好解释，嘱其配合治疗；
⑤密切观察病情，加强生命体征观察。
    6.双硫仑样反应的预防措施
    使用有双硫仑样反应的药物时，应从以下几方面注意。
6.1生产厂家的义务
    凡可引起双硫仑样反应的药物，生产厂家应在说明书中，在包装瓶或盒的显要位置注明或用显色标志指出，在用药期间和停药后一周内不能饮酒或使用含乙醇的药物或食品，以使医务人员及时掌握并告知患者。
6.2使用该类药物后注意事项
    不要用舍有乙醇的药物进行皮肤消毒或乙醇擦浴降温，或吸氧气的过滤瓶中不能加入乙醇。
6.3避免使用含有乙醇的药物
    如氢化可的松注射液含有乙醇，静脉滴注后可与有双硫仑样反应的药物发生作用而产生双硫仑样症状。
6.4询问病史
    在使用上述药物前应询问是否已饮酒，在近3d内已饮酒者应避免使用易引起双硫仑样反应的药物。
6.5医务人员的预告责任
    使用该类药物时应提前向患者告知，用药期间和停药后一周内不能饮酒或含乙醇类的饮料，不能用乙醇消毒或擦浴外用。
6.6宣传教育
    医护人员首先自己要熟知哪些药物可引起双硫仑样反应，并向患者宣教，说明使用此类药物期间和停药后一周内不能饮酒和用乙醇擦皮肤，即使用极少量酒也会出现双硫仑样反应。