肝脏少见疾病NRH的诊治分析：附18例报告

摘要

目的 分析总结肝结节性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia of the liver, NRH）的临床诊治经验，以提高临床医师对本病的认识。方法 回顾性分析我院近26年连续收治的18例NRH的临床表现、影像学及实验室检查、诊治及预后资料。结果 18例NRH中有15例表现为门脉高压，4例表现为肝脏单发、多发占位；8例合并自身免疫疾病，3例可疑合并血液系统疾病。术前13例被诊为肝硬化，2例诊为肝癌或FNH。所有患者均靠肝楔形活检术病理确诊。3例行脾切除，4例行断流术/Phemister术，3例行肝占位/肝叶切除术，1例行部分小肠切除术，1例行脾动脉缩窄限流手术。术后门脉高压症状明显缓解。随访多数患者症状稳定，表现为肝脏占位的NRH患者预后良好。结论 NRH可能肝脏血供紊乱有关，临床最常表现为门脉高压，并可伴发免疫、血液系统性疾病，也可表现为单发、多发肝脏占位，应注意与肝硬化、局灶性结节性增生（FNH）、特发性门脉高压（IPH）等鉴别，诊断依靠肝楔形活检，手术对于门脉高压疗效确切。北京协和医院肝脏外科毛一雷

[关键词] 肝脏疾病；肝结节性再生性增生；诊断；治疗

Analysis of Nodular regenerative hyperplasia of the liver: 18 cases report

 

XU Haifeng1, PAN Bo2, ZHU Liming3, ZHOU Weixun4, MAO Yilei1#, SANG Xinting1, LU Xin1, YANG Zhiying1, ZHONG Shouxian1, HUANG Jiefu1

Department of 1Liversurgery, 2Surgery, 3Digestion, 4Pathology Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China, 100730

[Abstract]Objective This paper analyzes and summarizes the clinical diagnosis and treatment of nodular regenerative hyperplasia of the liver to improve clinical doctors’ understanding of this disease. Methods Retrospective analysis of clinical manifestations, imagings, laboratory tests, diagnosis, treatment and prognosis of 18 consecutive cases of NRH during the past 26 years. Results 15 of the 18 cases showed portal hypertension, 4 cases showed mono or multiple occupations of the liver, 8 cases combined with autoimmune diseases, 3 cases combined with hematology diseases. Before operations, 13 cases were diagnosed as cirrhosis, 2 cases were diagnosed as liver cancer or FNH. All cases were diagnosed by wedging biopsy. 3 cases had splenectomy, 4 cases had disconnection /Phemister surgery, 3 cases had liver occupation/liver lobe resection, 1 case had partial small bowel resection, and 1 case had spleen artery restrictive surgery. Post operation, symptoms of portal hypertension relieved obviously. Follow up study showed most of the patients were stable and prognosis of the NRH was good. Conclusion NRH may relate to the disturbance of liver blood supply, and most common clinical manifestation is portal hypertension, and can combine with immune diseases, hematology diseases, also can show by mono or multiple liver occupations. Differential diagnoses include liver cirrhosis, FNH, IPH and so on. Diagnosis of NRH relies on liver wedging biopsy. Operation is definitely effective to relive portal hypertension.

[Key words] liver disease; nodular regenerative hyperplasia of the liver; diagnosis; treatment

肝结节性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia of the liver, NRH）是一种慢性非硬化性肝脏疾病，病因及发病机制不清；临床常表现为门脉高压，并合并免疫或血液系统性疾病；组织病理特征为肝实质内肝细胞结节形成，伴有轻微纤维化。临床上不常见，常被误诊为肝硬化。本文拟回顾性分析我院近26年连续收治的18例NRH，对其临床表现、影像学及实验室检查、诊断治疗及预后随访等方面进行分析，总结NRH的临床诊治特点，并提高临床医生对该病的认识。

 

材料和方法

回顾性分析我院1983年至2009年12月间连续收治的18例NRH患者，所有病例均为肝楔形活检手术标本经病理确诊。

 

结果

一、一般资料

本组患者年龄22-70岁，平均40岁；其中男6例，女12例；病程1周至30年，中位病程16月。所有患者均无病毒性肝炎史。8例（44%）有明确自身免疫病，为6例系统性红斑狼疮（SLE）、1例克罗恩病、1例自身免疫肝炎，3例疑诊自身免疫结缔组织病（CTD），但不能明确病种；3例（17%）疑诊血液系统疾病；4例（22%）无明显系统性疾病。6例患者曾长期服用泼尼松；3例患者曾服用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。

 

二、临床表现

临床表现主要为门脉高压（15例，83%）、腹胀腹痛等腹部不适（7例，39%）、消化道出血（6例，33%）、发现肝脏单发、多发占位（4例，17%）以及并发的免疫、血液系统相关表现，如发热、皮疹、关节炎、雷诺现象、蛋白尿、发现肝脾大、淋巴结肿大等。2例（11%）有门脉高压相关肺动脉高压；无肝性脑病患者。查体脾大（9例，50%），肝大（5例，28%），上腹压痛及肝区叩痛（4例，22%）。

 

三、影像学及实验室检查

影像学检查：术前B超、CT提示肝大（7例，39%）、肝回声欠均（10例，55%）、肝弥漫性病变（9例，50%）、门脉增宽（12例，67%）、脾静脉或肠系膜上静脉增宽（5例，28%）、脾大（9例，50%）、腹水（5例，28%）、胆囊炎症、结石或息肉（4例，22%）。胃镜或上消造影提示食管胃底静脉曲张9例，均为中重度曲张。3例行DSA血管造影，1例提示存在自然脾肾静脉分流；1例CT、MRI提示肝多发结节，不除外为小肝癌，行血管造影后证实无肝癌，并发现门脉高压，门脉血流离肝入脾静脉；1例发热、门脉高压、大量血性腹水患者因触诊肝很硬，疑为肝癌，故行腹腔干、肠系膜上下动脉、门脉系统造影，结果基本正常。

实验室检查提示血常规两系或三系降低（11例，61%）、白蛋白偶有降低（仅2例低于25g/L）、凝血指标轻度延长（8例，44%）。肝功能Chlid分级：仅2例（11%）为B级，其余16例（89%）均为A级。HBsAg、AFP、CA系列等均为阴性。免疫系统检查：出现阳性的自身抗体包括：抗核抗体、抗着丝点抗体、抗线粒体抗体及其M2亚型、抗肝肾微粒体抗体等。血液系统检查：6例患者行骨髓穿刺或骨髓活检，均无明显异常。血浆冷球蛋白、M蛋白、抗血小板抗体阳性者各1例。

 

四、诊断及治疗

全部18例NRH患者均靠肝楔形活检确诊。术前13例被诊为肝硬化，病因推测为自身免疫肝炎、Wilson病等；4例肝占位中2例单发占位考虑为局灶性结节性增生（FNH）或纤维板层肝细胞肝癌（FL-HCC），2例多发占位考虑为肝硬化后小肝癌及肝转移癌；仅1例患者正确诊为NRH可能性大。

NRH的治疗应包括两个方面。如NRH合并全身系统性疾病，则首先应治疗原发病；另一方面为门脉高压、肝占位等的治疗。本组18例患者均接受手术（见表1），基本手术方式为脾切除+断流或分流+肝活检术。15例门脉高压患者术后症状明显缓解，血常规两系或三系降低明显改善。

4例因发现肝占位就诊的患者中，1例为青年女性，发现左肝外侧叶11×8cm单发占位，病程仅1周，术前考虑为FNH、腺瘤、血管瘤等良性肿瘤，行左肝外侧叶切除术，病理提示巨大占位为NRH。1例为青年男性，发现右肝第V、VI段交界处5×4cm单发占位，病程10个月，术前考虑为FNH、FL-HCC，术中经B超定位，发现肿物无包膜，考虑为炎性假瘤，行肿物剔除术后回报为NRH。1例为青年女性，因发现肝多发占位1月入院，增强CT提示为肝转移癌，因患者一般情况较好，多次B超与肝转移癌不相符，且难以找到肿瘤原发灶，故转外科行剖腹探查+肝占位切除+肝活检术，术中冰冻提示为肝腺瘤伴肝结核，术后石蜡病理回报为肝腺瘤伴NRH。另1例中年男性，CT、MRI提示门脉高压、肝多发结节，考虑酒精性肝硬化，血管造影提示无肝癌，遂行脾切除+ Phemister术+肝活检术，回报为NRH。以上4例患者术后恢复均良好。

 

五、病理检查

大体观察肝脏颜色灰白或灰褐色，质地偏硬，偶极硬，部分病例肿胀增厚，偶可见或触及细结节或较大结节。光镜下可见肝小叶结构不清，弥漫性分布肝细胞增生小结节，结节间无明显纤维分隔，结节大小与肝小叶相近，但不均匀。结节内肝板走行紊乱，缺乏方向性，不再向中心静脉汇聚。结节内肝细胞大小不等，可见双核肝细胞，偶有脂肪变性，局灶性坏死少见。炎症反应轻微，仅为汇管区散在的淋巴细胞浸润，未见门静脉活动性炎症。结节周围肝细胞萎缩，肝板呈受压状包绕结节，肝窦扩张。汇管区胶原纤维轻度增生，门静脉分支狭窄或闭塞，与周围结缔组织难以区分。中央静脉受压拉长、不规则变形。小叶间胆管周围轻度纤维化，但小胆管无明显炎症表现。脾脏多符合淤血性脾肿大的大体及镜下改变；1例符合紫癜脾改变。

 

六、预后

对12例患者进行3个月~9年的随访，中位随访时间5年，随访时间大于5年者6例。1例患者因Crohn病造成反复消化道出血、肝功能衰竭于2007年死亡；1例患者因SLE合并狼疮肾病、肾功能失代偿导致低蛋白血症、腹水、水肿而病情有加重；1例患者存在门脉高压相关肺动脉高压及肺间质纤维化；5例患者偶有乏力、肌肉酸痛、腹胀等轻度不适，部分仍长期口服强的松10-20mgQd，生活均可自理；其余4例包括3例以肝脏单发、多发占位入院的患者以及1例行脾动脉缩窄术的患者，均一般情况良好，无明显临床表现，工作生活如常。

 

讨论

NRH作为独立的肝脏病理表现，其在临床少见，以肝实质中出现弥漫性直径小于3mm的再生性小结节为特征性改变，无或仅有轻微纤维化。早期1953年Ranstrom[1]首先以“粟粒样肝细胞腺瘤病”描述NRH；1959年Steiner[2]正式提出NRH的命名。此后人们认识不断深入，有多篇关于NRH伴发免疫、血液等全身多系统疾病的病例报告，其中包括20余例儿童与2例胎儿患者[3]，以及3个NRH家系[4]。在流行病学及病理学方面，1990年Wanless[5]报道了连续2500例尸检结果，提出NRH发生率为2.6%（64/2500），在80岁以上人群增至5.3%，男女无明显差异，并提出了NRH的病理诊断标准[3, 5]。近年来，多项研究致力于探讨NRH的病因学与病理生理学发生机制。目前PubMed收录的NRH相关文献已达400余篇，但国内此方面的研究报道仍很少，绝大部分为个案报道，目前最大宗报道为12例[12]，临床医师对其认识很有限。

研究表明，NRH可能为肝内血流不均衡分布及微循环障碍导致的一种适应性重构，部分为可逆性改变[6, 7]。其病理改变的基础是门静脉的末级分支闭塞减少，血管内皮损伤，血供减少的肝细胞萎缩，血供正常的肝细胞增生形成再生结节[3]。NRH伴有的门脉高压可能为窦前性[5]或窦性[3]。近年来，有学者将NRH、FNH以及特发性门脉高压（IPH）的肝脏改变合称为肝门脉异常综合征（anomalous portal tract syndrome）[8]，认为它们是一组疾病谱的不同表现形式，可能具有共同的病因学及病理生理学特征，并进而将其与其它肝脏良性结节性病变，如肝腺瘤（HA）、肝部分结节样转化（PNT）、再生性大结节（LRN）、肝硬化等从疾病谱的角度参照对比研究[3, 8, 9]。研究提示[3]，两种良性结节性改变，如NRH和HA，可以在同一患者肝脏中并存，这与我们的研究结果一致。但有研究发现[10]，Notch 1基因失活可导致NRH，这提示NRH也可以在无血供异常的情况下发生。也有研究报道[11]，肝移植术后移植肝可发生NRH，并与服用硫唑嘌呤无关。

多项病例报告提示NRH与全身系统性疾病关系密切，例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、Felty综合征、结节性多动脉炎、进行性系统性硬化、抗磷脂综合征等自身免疫病[3, 5, 12]；特发性血小板减少性紫癜、真红细胞增多症、巨球蛋白血症、骨髓纤维化、浆细胞疾病、白血病、淋巴瘤等血液系统疾病[3, 12, 13]。NRH也见于有皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物等用药史患者；或有门脉发育不全、先天性心脏病等遗传学异常者。

本组18例患者术前诊断仅1例正确考虑NRH，其它多被误诊为肝硬化；2例外院肝楔形活检病理切片经多家医院辗转会诊仍未能诊为NRH，最终于我院确诊。本病诊断依靠手术病理活检，肝穿刺难以确诊[3, 12, 14]，临床容易误诊、漏诊。我们认为，当患者门脉高压症状与肝功能损害不平行，缺乏肝硬化病因，考虑存在非肝硬化性门脉高压（non-cirrhotic portal hypertension, NCPH）时，应考虑到NRH、IPH、PNT、LRN等鉴别诊断；如伴有免疫、血液、炎性肠病等系统性疾病时，或曾服用皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物时，应考虑NRH的可能。如患者存在门脉高压程度不符的巨脾表现，也应想到可能有血液系统疾病基础；对免疫病导致肝硬化的诊断应慎重。

NRH患者的治疗应针对临床主要问题制定。手术对于NRH门脉高压的疗效确切。术式可为脾切除+断流或分流+肝活检术。因目前NRH的自然病程尚不清楚，同时有研究报道NRH可出现肝性脑病[13]，并且分流术难度较断流术更大，故本组患者以选用断流术/Phemister术为多。对于食道胃底静脉曲张引起的上消出血也可用内镜下硬化剂注射及套扎治疗。NRH可进展至终末期肝病，出现肝功能衰竭失代偿的表现，如顽固性腹水、低蛋白血症、肝性脑病等表现，甚至需要肝移植治疗。但此时病理仍可与肝硬化相区别，这与IPH是一致的[14]。另外，本组病例提示NRH可表现为肝脏单发或多发占位，占位大小可达10cm，且患者常无门脉高压表现。已有研究报道NRH可伴发肝细胞肝癌（HCC）[15]，故NRH可能为肝癌前病变[16, 17]，但关于NRH和肝癌的关系仍有待进一步研究。

NRH患者的预后取决于门脉高压的严重程度、诊治疗效以及合并的系统性疾病的严重程度；如系统性疾病得以控制，NRH预后较肝硬化为好。表现为肝占位而无门脉高压的NRH患者预后较好。

参考文献

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表1  NRH患者手术方式列表

 

术式

我院

外院

总计

肝楔形活检术

14

4

18

脾切除术

11

2

13

贲周血管离断术/ Phemister术

3

1

4

肝占位/ 肝叶切除术

3

-

3

部分小肠切除术

1

-

1

脾动脉限流术

1

-

1