晚期肺癌患者检测出ALK阳性应该使用哪些靶向药？耐药了怎么办？

        克唑替尼：赛可瑞（第一代）

        色瑞替尼：赞可达（第二代，中国上市药品名：赛瑞替尼）

        艾乐替尼：安圣莎（第二代，中国上市药品名：阿来替尼）

        布加替尼：Brigatinib （第二代，中国未上市）

        在这四种一线ALK阳性患者能使用的药物中，安圣莎（也就是中国的阿来替尼）被优先推荐。

        具体还有第三代药物:劳拉替尼，请参照科普《如何用ALK靶向药》。

        到了第三代药物劳拉替尼耐药了怎么办？这也是患者关心的问题。

        目前,关于第三代ALK-TKIs劳拉替尼耐药后处理策略报道较少。与第三代EGFR-TKIs耐药模式相同,第三代ALK-TKIs耐药同样分为局部进展、缓慢进展及系统性或暴发性进展,局部进展仍然为常见模式,对于出现局部进展或缓慢进展的患者仍然推荐继续使用劳拉替尼治疗或联合放疗、手术及抗血管生成靶向药物,患者可持续获益。

        劳拉替尼的耐药机制较为复杂,同一患者可存在多种耐药机制,导致耐药后患者的后续治疗较为困难。临床上应该针对不同的耐药机制,采用个体化的处理策略。

        1、联合热休克蛋白抑制剂 。热休克蛋白具有多种生理功能,能够帮助蛋白质正确的折叠合成,并清除体内受损的蛋白质。近年来,研究发现热休克蛋白90(HSP90)与肿瘤蛋白的表达密切相关,对切除的NSCLC肿瘤标本的研究发现,HSP90低表达与较好的预后有关,HSP9O的抑制剂可以诱导NSCLC细胞的凋亡. ALK重排及EGFR突变的NSCLC患者可对HSP90抑制剂产生应答。HSP90有望成为NSCLC治疗的一个新的靶点。

        2、联合其他酪氨酸激酶抑制剂。ALK通路占优势的耐药,可联合其他敏感药物或阻断不同通路的ALK抑制剂。对于ALK通路不占优势的耐药,体外试验证明,使用劳拉替尼耐药后可以出现EGFR的活化,EGFR被阻断后对劳拉替尼的敏感性得以恢复,而且一线联合使用ALK/EGFR抑制剂可以有效阻止H3122细胞产生耐药克隆,但联合用药后毒性增加的问题依然难以解决。
        3、联合放化疗、免疫治疗。放化疗是肺癌的传统治疗方法,在肺癌治疗中具有重要作用。放疗的远隔效应使放疗的作用更加重要和神奇。研究发现,抑制ALK通路并同时结合放疗可选择性地降低EML4-ALK易位的NSCLC细胞的增殖能力,促进凋亡,且ALK抑制进一步使NSCLC细胞对放疗更为敏感。临床研究显示,ALK阳性晚期NSCLC患者对培美曲塞的应答率较非选择性晚期NSCLC患者高。提示劳拉替尼耐药的患者或可联合放化疗进行治疗。
        与传统的化疗相比,免疫检查点抑制剂可以提高抗肿瘤活性,改善晚期癌症患者的总体生存率,且具有良好的安全性,在临床上取得显著疗效。ALK抑制剂与免疫治疗联合可能为ALK抑制剂耐药患者的治疗提供新的策略。
        4、联合第一、三代ALK-TKIs。针对劳拉替尼耐药后产生的复合突变,联合应用第一、第二代ALK-TKIs可能使患者恢复对一线ALK-TKIs的敏感性。体外研究发现,劳拉替尼导致的ALKI1171N L1198F和G1202R L1198F突变体能够对克唑替尼产生应答;当检测到I1198F突变时,再次使用克唑替尼治疗可能有效。除此之外,ALKL1256F单突变体在体外及体内对劳拉替尼具有高度的耐药性,但对艾乐替尼(alectinib)具有明显的敏感性。
        5、开发新型药物。自2011年克唑替尼被批准成为ALK阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗药物到ALK-TKIs第三代药物的问世,用短短8年时间。无论是寻找新的分子靶点,还是针对特定的耐药机制研发新的药物,如何提高药物疗效、选择性及穿透血-脑脊液屏障的能力都是人们最为关注的问题。Fukuda等发现,二代组蛋白去乙酰化酶（HDAC)抑制剂Quisinostat通过上调miR-200c/141可逆转EMT,进而恢复TKIs的敏感性。随着科学的发展,药物更新换代的速度越来越快,新型抗肿瘤药物的成功研发日新月异。
        总之,无论是EGFR-TKIs还是ALK-TKIs耐药仍然是难以避免和最为棘手的临床问题,随着第三代EGFR-TKIs和ALK-TKIs在临床上的日益广泛应用,研究其耐药机制,寻找延缓及克服耐药的有效策略成为临床和基础研究的重点课题。目前,关于第三代TKIs的耐药机制研究尚少,且主要来源于二线应用的发现,但有限的研究提示第三代TKIs耐药机制远比第一代TKIs复杂,复合突变、旁路激活及EMT可能更为常见和重要。耐药后再行基因检测是精准治疗的前提,根据患者的个体情况合理联合手术、放疗、化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗,以及第一、二代TKIs的再应用和第一代联合第三代TKIs、参加临床试验等均为可选策略。由于60%以上的患者第三代TKIs耐药机制不明确,故在大力研发广谱、低毒的新药(如抗体偶联药物U3-1402等)的同时继续深入探索耐药机制进行精准诊疗是今后努力的方向。