骨髓增生异常综合征---从绝望走向新生

骨髓增异常综合征是一种什么样的疾病？

骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndrome, MDS)是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患,主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。其具体临床表现为贫血,可伴有感染或出血，部分病人可无症状。部分患者可有肝,脾，淋巴结轻度肿大，少数患者可有胸骨压痛,肋骨或四肢关节痛。血象可呈全血细胞减少，或任何一系及二系血细胞减少。MDS30%～60%转化为白血病，其死亡原因除白血病之外, 多数由于感染、出血，尤其是颅内出血。新的药物的涌现、及现代支持治疗手段的进步、造血干细胞移植技术的不断成熟等，为MDS患者带来了越来越多的生机和希望。北京协和医院血液内科韩冰

骨髓增异常综合征的发病情况如何？

MDS发病率约10/10万～12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50%～70%，西方国家大多报告中位发病年龄为 65 岁，而我国统计的MDS 患者发病年龄多在 40~60 岁，平均50 岁左右，较欧美年轻。MDS男性多于女性。男女之比为2：1。

骨髓增生异常综合征的病因是什么？

MDS和急性白血病一样，是由一个异常的造血干细胞衍生的恶性克隆发展起来的“克隆性疾病”。主要累及髓系细胞，使骨髓粒，红及巨三系细胞无效病态造血，其凋亡细胞数量明显增加。

MDS的病因尚不明确，推测是由于生物、化学或物理等因素引起基因突变、染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染等均与MDS的发生有关。

有实验证明MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变抑癌基因缺失或表达异常等因素有关涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因。突变后N-ras基因编码蛋白表达异常干扰了细胞正常增生和分化信号导致细胞增生和分化异常亦有报告MDS患者p53Rb抑癌基因表达异常但上述基因改变多在MDS较晚期RAEBRAEB-T型患者中发生在MDS早期RARAS中较少提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因

此外，继发性MDS(s-MDS)则多由长期应用细胞毒药物、放射性物质、密切接触化学毒物、病毒感染以及自身免疫性疾病、恶性肿瘤、结核等原因引起。

骨髓增生异常综合征是如何发生的（发病机制）？

MDS患者在致病因素作用下引起患者造血干细胞损伤因而不但髓系红系巨核系细胞受累淋巴细胞系亦受影响导致TB细胞数量和功能异常临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病但在部分患者中其发病可仅局限在粒红巨核巨噬祖细胞水平仅有粒红巨核巨噬细胞等受累而无淋巴细胞受累

MDS发病具有阶段特性可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。在MDS发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常但仍可长期处于相对稳定阶段此时患者临床病情稳定仅有轻度贫血白细胞血小板减少但当这一异常克隆进一步进展恶化时此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟中途凋亡比例增加使外周血3系血细胞进一步减少反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生形成骨髓过度增生伴有病态造血表现过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径：一为由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡骨髓可转为增生低下临床表现为造血功能衰竭为半数以上MDS患者死亡原因另一种演变为急性白血病由MDS转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病仅极少数为急性淋巴细胞白血病化疗效果差常不易缓解即使缓解缓解期也短

骨髓增生异常综合征有哪些表现？

MDS临床表现无特异性MDS通常起病缓慢少数起病急剧一般从发病开始转化为白血病在一年之内约由50%以上贫血患者占90%包括面色苍白乏力活动后心悸气短老年人贫血常使原有的慢性心肺疾病加重发热占50%其中原因不明性发热占10%～15%表现为反复发生的感染及发热感染部位以呼吸道肛门周围和泌尿系为多严重的粒细胞缺乏可降低患者的抵抗力出血占20%常见于呼吸道消化道也由颅内出血者早期的出血症状较轻多为皮肤粘膜出血牙龈出血或鼻衄女性患者可有月经过多晚期出血趋势加重 脑出血成为患者死亡的主要原因之一严重的血小板降低可致皮肤淤斑鼻出血牙龈出血及内脏出血少数患者可有关节肿痛发热皮肤血管炎等症状多伴有自身抗体。

MDS患者体征不典型常为贫血所致面色苍白，血小板减少所致皮肤淤点淤斑。肝脾肿大者约占10%左右极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润多为慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)型患者

几种特殊特殊类型骨髓增生异常综合征的临床表现：

(1)5q-综合征：患者第5号染色体长臂缺失而不伴有其他染色体畸变多发生在老年女性临床表现为难治性巨细胞贫血除偶需输血外临床病情长期稳定很少转变为急性白血病50%患者可有脾大血小板正常或偶尔增加骨髓中最突出的表现为有低分叶或无分叶的巨核细胞常合并中等程度病态造血但粒系造血正常

(2)单体7综合征：第7号染色体呈单体样改变多发生在以前接受过化疗的患者。单体7很少单独出现，常合并其他染色体畸变。孤立的单体7染色体畸变常见于儿童，大多数有肝脾肿大贫血及不同程度白细胞和血小板减少25%患者合并有单核细胞增多中性粒细胞表面主要糖蛋白减少粒单核细胞趋化功能减弱，常易发生感染单体7为一个预后不良指标部分患者可发展为急性白血病

(3)17p-综合征：17号染色体短臂缺失(17p-)可发生于5%左右的MDS患者多数由于涉及17p的非平衡易位亦可由于-17iso(17q)或单纯17p-17p-常合并其他染色体异常抑癌基因p53定位于17p13上述各种核型异常所造成的17p-缺失区带可不完全相同但都包括p53基因区带而且70%左右的17p-综合征患者有p53基因失活说明另一个等位p53基因也发生了突变

17p-综合征的血液学突出表现为粒系细胞发育异常外周血中性粒细胞有假性Pelger-Huet核异常和胞质中小空泡这种改变也可见于骨髓中不成熟粒细胞患者临床上对治疗反应差预后不良

(4)慢性粒单细胞白血病（CMML）：20世纪70年代初Hurdle等和Meischer等首先报道CMML认为它是一种慢性骨髓增殖性疾病(MPD)其特征为外周血白细胞数正常或增高偶可有幼粒或幼红细胞单核细胞>0.8×109/L骨髓有核细胞增多可有发育异常的形态表现以粒系增殖为主单核细胞亦增多Ph染色体阴性可有脾脏肿大后来FAB协作组因其有血细胞发育异常的形态表现将之纳入MDS作为一个亚型但由于本病有明显的MPD特征这种归类一直受到质疑现在WHO分类方案中将CMML改划人新增的MDS/MPD大类中解决了这一长时间以来的争议但确有一些MDS患者外周血白细胞数无明显升高(<13×109/L)而单核细胞>1×109/L临床上亦无肝脾肿大骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显完全符合MDS特征这类患者并不具备MPD的特征显然不应作为CMML归入MDS/MPD中而仍应诊断为MDS

骨髓增生异常综合征患者应进行哪些检查？

监测血常规：尤其注意Hb、RBC、WBC、Plt、网织红细胞等。外周血涂片：尤其注意查找幼稚细胞。骨髓检查：(1)涂片：增生活跃或以上，有病态造血；少数增生减低，伴病态造血。(2)活检：有ALIP现象(幼稚前体细胞异位)。(3)骨髓干细胞培养：常见CFU-E，CFU-GM集落数减少，集丛数增加。(4)染色体检查：注意核型畸变，常见有+8，20q-，-5/5q-，-7/7q-。（5）骨髓铁染色，除外铁粒幼细胞性贫血。

此外，如需使用Epo,可进行血清Epo水平测定；常规检测红细胞叶酸、血清VitB12，血铁四项，除外相关的疾病；血小板增多的患者检测JAK2基因突变；流式细胞仪检测阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆。

根据病情临床表现症状体征选择做B超X线心电图等检查

骨髓增生异常综合征如何诊断？

诊断MDS需有两个前提：

（1） 持续的血细胞减少（至少6个月，除非伴有特殊核型或两系病态造血，此种情况下只需2个月）

（2） 除外其他引起病态造血/血细胞减少的原发原因。

满足此2个前提后，至少符合以下3条中的1条标准：

(1) 病态造血（骨髓三系中至少一系≥10%）

(2) 原始细胞计数5-19%

(3)特殊的MDS相关的核型，如del(5q),del(20q), +8,或-7/del(7q)

此外，还有一些辅助标准：包括流式细胞仪、骨髓组织学和免疫组化或分子标记检测等。

骨髓增生异常综合征如何分型？

目前常用的是两种分型方法：

(1)法美英等国协作组分类(FAB分型)诊断标准：

①难治性贫血(RA)

②环状铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)

③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)

④慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)

⑤转变中的RAEB(RAEB-T)

（2）WHO(2001年)MDS分型标准（表1）

目前更为常用，已逐渐取代FAB分型。

表1 骨髓增生异常综合征的分类和诊断标准

类型

外周血

骨髓

难治性贫血（RA）

贫血，无或罕见原始细胞

仅红系病态造血，原始细胞<5%，环状铁粒幼细胞<15%。

难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）

贫血，无原始细胞。

仅红系病态造血，环状铁粒幼细胞≥15％，原始细胞<5％。

难治性血细胞减少症伴有多系病态造血（RCMD）

血细胞减少（≥2系减少），无或罕见原始细胞，无Auer小体，单核细胞<1×109/L。

≥2系病态造血（病态细胞各占≥10％），原始细胞<5%,无Auer小体，环状铁粒幼细胞<15%。

难治性血细胞减少症伴有多系病态造血和环状铁粒幼细胞（RCMD－RS）

同RCMD

同RCMD，环状铁粒幼细胞≥15%。

难治性贫血伴原始细胞增多－1（RAEB-1）

血细胞减少，原始细胞<5%，无Auer小体，单核细胞<1×109/L。

单系或多系病态造血，原始细胞5％－9％，无Auer小体。

难治性贫血伴原始细胞增多－2（RAEB-2）

血细胞减少，原始细胞5%－9％，有或无Auer小体，单核细胞<1×109/L。

单系或多系病态造血，原始细胞10％－19％，有或无Auer小体。

MDS, 不能分类（MDS－U）

血细胞减少，无或罕见原始细胞，无Auer小体。

粒系或巨核系一系病态造血，原始细胞<5％，无Auer小体。

MDS伴单纯del（5q）

贫血，血小板计数常正常或增高，原始细胞<5％。

巨核细胞正常或增加伴核分叶减少，原始细胞<5％，单纯del（5q）遗传学异常，无Auer小体。

骨髓增生异常综合征的预后判断标准是什么？

IPSS分型标准：综合细胞遗传学血象骨髓原粒细胞数三方面判断患者临床病程和预后较全面反映了MDS临床病程与预后相关最紧密是目前分型标准中最好者但限于染色体技术在许多单位尚未普及且需要较熟练的掌握染色体技术的实验室人员其应用受到限制

表2 IPSS积分标准及危度分组

预后参数

积分

0

0.5

1.0

1.5

2.0

骨髓原始细胞（%）

<5

5-10

-

11-20

21-30

染色体核型*

良好

中间

不良

血细胞减少

0－1系

2－3系

危险度分组：

低危：0分

中危I：0.5－1分

中危II：1.5－2.0分

高危：≥2.5分

*预后良好核型：正常核型，－Y，5q－20q－

预后不良核型：复杂核型异常（≥3种异常），7号染色体异常

预后中间核型：除上述两种以外的其它核型异常

血细胞减少的标准：血红蛋白<100g/L；中性粒细胞绝对数<1.8×109/L；血小板数<100×109/L。

骨髓增生异常综合征容易与哪些疾病混淆（鉴别诊断）？

本病应与急性髓性白血病骨髓纤维化再生障碍性贫血溶血性贫血巨幼细胞贫血及非造血系统肿瘤等疾病相鉴别

MDS的典型特征是外周血三系血细胞减少骨髓增生活跃骨髓中有一系以上的病态造血表现具备上述3个特点时容易作出诊断但10%左右MDS患者就诊时可表现为骨髓增生低下约1/4患者无明显病态造血表现此时需与巨幼细胞性贫血再生障碍性贫血溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别

骨髓增生异常综合征如何治疗？

在给一个确诊的MDS患者做治疗决策时，主要考虑以下3点：

①IPSS 评分系统中的 MDS危险度(低、中、高危)。NCCN 中 MDS 治疗指南将治疗分为低强度和高强度治疗 2 种。低强度治疗界定为门诊治疗：如选用造血细胞生长因子、诱导分化药物、生物反应调节剂和低强度化疗。而高强度治疗界定为不仅需入院治疗，还需要用强的联合化疗方案和造血干细胞移植治疗。

②患者的年龄

③患者的体能状态

1. IPSS低危、中危I

A．有症状的贫血

a. del（5q）±其他细胞遗传学异常：可试用雷力度胺。

b.血清EPO≤500mU/ml：EPO±G-CSF或Darbepoetin alfa±G-CSF；无效可考虑5-杂氮胞苷/地西他滨或雷力度胺或临床试验；无效者可考虑Allo-BMT。

c. 血清EPO>500 mU/ml：预期反应好者（年龄<60岁，骨髓增生低下、HLA-DR15或PNH克隆阳性者、正常核型、低危患者），可试用IST（ATG±CsA）；预期反应差者，可试用5-杂氮胞苷/地西他滨或雷力度胺或临床试验；无效者可考虑异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。

B．血小板减少和中性粒细胞减少：5-杂氮胞苷/地西他滨或雷力度胺或临床试验；无效者可考虑IST或临床试验或Allo-HSCT。

2. IPSS中危-2、高危

A.强化治疗： 有合适供者可行Allo-HSCT；无条件者可行强化疗或5-杂氮胞苷/地西他滨或临床试验。

B．不宜行强化疗者：5-杂氮胞苷/地西他滨或临床试验或支持治疗

3. 支持治疗

（1）输血治疗

（2）抗感染治疗

（3）祛铁治疗，指征：IPSS低危/中危－1 MDS患者，预计生存期较长，已累计述红细胞≥25单位或血清铁蛋白>1500ug/L；最常用的祛铁剂是祛铁胺，20-40mg/kg，皮下输注12h，或1g/d，皮下注射，5－7d/周，至铁蛋白浓度<1000ug/L,当铁蛋白浓度2000ug/L后，祛铁胺剂量不要超过25mg/kg

（4）细胞因子治疗

a. 促红细胞生成素(Epo)：

血清EPO≤500mU/ml，环形铁粒幼细胞<15%：EPO 1万u，3/周，如有效，可逐渐减量至可耐受的剂量；如无效，可加用G-CSF，1-2mg/kg, 1-3/周；如无效，可参照低、中危-1 MDS处理。

血清EPO≤500mU/ml，环形铁粒幼细胞≥15%：EPO 1万u，3/周，G-CSF，1-2mg/kg, 1-3/周，如有效，可逐渐减量至可耐受的剂量；如无效 ，可参照低、中危-1 MDS处理。

血清EPO>500mU/ml：参照前述血清EPO>500mU/ml处理。

b. G-CSF：常规感染预防不推荐使用；中性粒细胞减少的患者如果出现反复或耐药的感染可考虑使用；有适应症者可与EPO联合使用；监测血小板数量。造血生长因子的使用并不增加患者转为急性白血病的风险。

c. 有条件者可使用IL-11 或TPO。