慢性病毒性肝炎的母婴传播如何阻断？

       在我国乙型肝炎最为常见，1～59 岁人群HBsAg 携带率约为7.18%，其次是丙型肝炎。肝炎病毒的母婴传播主要发生于HBV 和HCV 感染者。

1、HBV 的母婴传播及阻断

1.1 HBV 母婴传播的发生途径及机制

       母婴传播可分为垂直传播和水平传播，其中垂直传播包括宫内传播、分娩传播及母乳喂养传播，水平传播主要指日常密切接触导致的传播，而母乳喂养及日常接触导致的传播也可称为产后传播。

       宫内传播　宫内传播为妊娠期发生的母婴传播。其发生机制如下：（1）胎盘渗出：先兆流产或先兆早产时发生子宫肌肉收缩，严重者可致胎盘裂伤，导致母体血通过胎盘进入胎儿循环，从而导致胎儿宫内感染；（2）胎盘感染：HBV 可以感染蜕膜血管内皮细胞和绒毛腔间隙，进一步感染绒毛毛细血管内皮细胞，最终导致宫内感染；（3）外周血白细胞（PBL）或外周血单核细胞感染：在PBL 中已发现HBV DNA 和HBV 抗体的多种形式，妊娠时部分母体的PBL 可以通过胎盘屏障导致宫内传播的发生；（4）HBeAg 阳性：有报道称HBeAg 可以穿过人体胎盘屏障并感染胎儿；（5）遗传垂直感染：胎儿可由HBV 感染的卵母细胞或精子感染；（6）上行感染：带有HBV 的阴道分泌物上行至子宫内感染胎儿。

       分娩传播　研究发现，HBV 感染的产妇所生新生儿在未进行预防接种的情况下，母婴传播发生率高达90% ，而在出生12 h 内给予乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白进行预防接种，母婴传播发生率则＜10% ，从而认为HBV 的母婴传播主要发生在分娩时，其机制主要是新生儿通过产道时暴露于含有HBV 的母体体液。此外，分娩时子宫剧烈收缩导致胎盘绒毛血管损伤，可致少量母体血进入胎儿循环，从而发生母婴传播。

       产后传播　产后传播包括母乳喂养以及日常接触导致的传播：（1）母乳喂养传播：何佳英等研究发现，HBV 感染产妇乳汁中病毒载量与血清中病毒载量呈正相关，尤其当出现乳头皲裂、渗出等现象时，HBV 易通过血液混入乳汁而成为产后传播的主要途径；（2）水平传播：HBV 可能通过破损的皮肤、公用的牙刷或剃须刀等传播，在有口腔或消化性溃疡、糜烂性病变的情况下也可通过唾液传播。

1.2  HBV母婴传播的影响因素

       母体高病毒载量　现在认为母体血清病毒载量是母婴传播的决定性因素。Zou 等发现，产前母体HBV DNA ＜106 拷贝/ml 者，接种免疫失败率0；母体内病毒载量越高，预防接种失败率也越大，当产前母体HBV DNA ＞ 108 拷贝/ml时，预防接种失败率高达7.6% ，另有研究发现当产前母体病毒载量＜ 106 拷贝/ml（2×105 IU/ml）时，没有HBV 母婴传播的发生。

       羊水感染　羊水感染是否会导致母婴传播尚待研究。妊娠早期羊水感染的主要来源是母体血清内HBV 颗粒通过胎膜进入羊水。母体血清HBV DNA ＞108 拷贝/ml 者，羊水HBV DNA明显升高，但与宫内感染没有具有临床意义的关联。

       分娩方式　不同的分娩方式对HBV 母婴传播的影响尚无统一的意见。Yang等发现HBV 母婴传播主要发生于阴道分娩过程中，胎儿黏膜和母体体液或血液直接接触导致感染，因此认为择期剖宫产是预防母婴传播的有效措施。然而，Chen等在对不同分娩方式的新生儿进行联合免疫预防12个月后，发现其在HBsAg 水平上没有差异，证实分娩方式与HBV 母婴传播没有特异性关联。由于缺乏足够的数据支持，目前美国肝病学会（AASLD）不推荐择期剖宫产作为预防母婴传播的方法，但应尽量避免胎儿血采样、胎儿头皮电极插入等有创操作，以减少母婴传播的发生。

       母乳喂养　有研究发现，在HBV 感染者的后代中，母乳喂养和人工喂养的新生儿的HBV 感染率相似，从而认为和出生时暴露于母体血液和体液的高危因素相比，母乳喂养导致母婴传播的风险微乎其微。AASLD 认为对HBV 感染的产妇，母乳喂养不是禁忌，我国指南也认为HBV 感染的产妇可在停药后母乳喂养。但专家认为乳头破裂出血或浆液性渗出可致新生儿暴露于感染剂量的HBV 之下，因此在母体乳头发生病变时应避免母乳喂养。

1.3  HBV 的母婴传播阻断

主动免疫，予新生儿注射乙型肝炎疫苗

       第一代乙型肝炎疫苗为血源性，第二代即基因重组乙型肝炎疫苗是在酵母细胞内构建含有HBV DNA 片段的重组质粒，表达小HBV 表面蛋白，诱导超过95%的婴儿、儿童和青年人产生保护水平的HBV 抗体。该抗体的保护持续时间仍存争议，但普遍认为３～４ 单位的单价乙型肝炎疫苗可以提供至少20年的保护。AASLD 推荐所有HBsAg 阳性的产妇所生新生儿出生后立即给予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白进行联合预防接种。

被动免疫，予新生儿注射乙型肝炎免疫球蛋白

       乙型肝炎免疫球蛋白是一种浓缩的预防HBV 入侵复制的被动免疫制剂，让人体被动地接受高效价的外源性抗体，可使机体迅速获得被动保护免疫力，在短期内迅速起效，中和并清除血清中游离的HBV，避免HBV 定位感染。如果单独用于HBV 暴露后预防，保护水平的抗体可持续３～６个月。

控制母婴传播高危因素，予母体行抗病毒治疗

       如前所述，有研究发现当产前母体病毒载量＜ 106 拷贝/ml（2×105 IU/ml）时，没有发现HBV 母婴传播，因此AASLD 推荐应对产前体内病毒载量超过2× 105 IU/ml 的产妇进行抗病毒治疗，以降低母婴传播风险。目前可供HBV 感染者妊娠期使用的抗病毒药物有拉米夫定（LAM）［FDA妊娠C 类药物］、替比夫定（LdT）（FDA 妊娠B 类药物）和替诺福韦酯（TDF）（FDA 妊娠B 类药物）。关于三者预防母婴传播疗效的比较暂无数据可供参考，但考虑到药物的抗病毒效力、妊娠期使用的数据资料以及LAM 和LdT 相对容易耐药，首选TDF 用于预防母婴传播。目前认为HBV 感染者妊娠期间进行抗病毒治疗始于孕28～32周，对于处于免疫耐受期的产妇，停药时间没有确切数据支持。此外，抗逆转录病毒药物妊娠登记处提供的数据显示，没有证据表明孕期抗病毒治疗的产妇所生新生儿出现不良后果，剖宫产率、产后出血率和肌酸激酶升高率未因妊娠期间抗病毒治疗升高。由此可认为，没有证据证实在妊娠期和哺乳期使用抗病毒药物对母体和胎儿有害，但综合权衡暴露于抗病毒药物对胎儿未知的长期风险，AASLD对于母体HBV DNA ＜２×105 IU/ml、母婴传播发生几率小的HBV 感染产妇，不推荐进行抗病毒治疗。

2、HCV 的母婴传播及阻断

2.1 HCV 母婴传播的发生途径及机制

       导致婴幼儿感染HCV 的最主要因素为母婴传播，现有数据显示母婴传播发生率从1.8%～ 8%不等，不超过10%。HCV 母婴传播的发生途径与HBV相仿，主要包括宫内传播、分娩传播及产后传播。

宫内传播及分娩传播　

       对于感染HCV 的产妇，至少１/３ 的新生儿在妊娠期感染HCV，Mok等在新生儿出生后24 h 内检测血清HCV RNA，证实可能存在HCV 宫内传播，发生机制主要为胎盘感染。Delamare等研究发现羊水中几乎不含HCV，认为HCV 可能直接通过胎盘发生母婴传播。目前HCV 穿越胎盘的具体机制尚不清楚，McDonagh等认为胎盘上有一些潜在位点，可供病毒粒子自由穿越，而胎盘上已检测出一些HCV 受体和进入辅因子的表达，表明HCV 或可以直接感染胎盘细胞。

产后传播　

       HCV 很少发生产后传播。产后传播的传播途径有：（1）母乳喂养传播：HCV 感染产妇母乳喂养是否会发生母婴传播始终存在争议。有研究认为，虽然在人类乳汁中可检测到HCV RNA，但其浓度很低，不足以感染新生儿，且有理论认为胃液或可灭活HCV；（2）水平传播：HCV 可通过经皮接触含有HCV 的血液或体液的物品传播，包括共用个人卫生用品（牙刷、剃须刀、毛巾等）和食物（口香糖等）。由于这些可能的传播途径在日常生活中常见，其发生水平传播的可靠性很难证实。

2.2 HCV 母婴传播的影响因素

       高危因素（1）母体高病毒载量：母体病毒载量对母婴传播的确切影响尚无定论。Checa等研究认为和未发生母婴传播的母体相比，发生母婴传播的母体体内病毒载量是前者的10 倍，但差异并无统计学意义（P＝0.0961）。Ohto等发现，母体血清HCV RNA ＜１ ×105 拷贝/ml 者，很少发生母婴传播，但有很多高病毒载量的产妇所生新生儿没有发生母婴传播，以及极少数报道HCV 未检出的产妇所生新生儿发生了母婴传播；（2）合并HIV 感染：有研究显示，HCV 合并HIV 感染的产妇发生HCV 母婴传播的几率是不合并HIV 感染者的2.8倍；（3）侵入性操作：胎儿头皮监测等侵入性操作增加了胎儿暴露于含有HCV 母体血液的几率，从而促使母婴传播的发生。

       潜在风险因素（1）母体外周血单个核细胞感染HCV；（2）分娩前破膜时间超过６h；（3）阴道分娩时新生儿暴露于母体血液，这些因素或促使新生儿暴露于含有HCV 的母体体液，从而提高HCV 母婴传播发生率。

       其他影响因素（1）HCV 基因分型：大多数研究未能明确HCV 基因型与母婴传播的关系，但Lin等发现HCV1B型与3a 型更容易发生母婴传播，而Checa等认为最容易出现母婴传播的是HCV1a 型；（2）母体肝细胞损伤；（3）分娩时大量失血；（4）阴道分娩：分娩方式是否与HCV 母婴传播的发生有关饱受争议，这些争议可能与大部分研究没有分析母体高病毒载量与择期剖宫产发生率的相关性有关；（5）母乳喂养：目前认为感染HCV 的产妇母乳喂养不会增加母婴传播的发生率，但如果产妇合并HIV 感染或出现乳头出血或创伤应停止哺乳，因为这会导致新生儿暴露于HCV；（6）性别因素：有研究发现HCV 母婴传播更容易发生于女婴，其在女婴的发生率是男婴的２ 倍，但在其他研究中没有类似发现。

2.3 HCV 的母婴传播阻断

       和HBV 不同，目前尚无确切可用的HCV 疫苗或免疫球蛋白进行预防接种。治疗HCV 感染的标准治疗方法包括聚乙二醇干扰素和利巴韦林，以及最近研发的针对HCV 生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的小分子化合物。其中利巴韦林（FDA 妊娠X类药物）妊娠禁用，聚乙二醇干扰素（FDA 妊娠C类药物）也不适于妊娠期使用；小分子化合物即抗HCV 的直接抗病毒药物包括多种蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂。蛋白酶抑制剂有望用于妊娠期间控制母体病毒载量，从而减少HCV 母婴传播的发生，但仍需进一步研究确认其对人类胎儿的安全性。目前蛋白酶抑制剂是否会进入人体乳汁尚未得知，为防止蛋白酶抑制剂对新生儿的潜在危害，不建议在用药时哺乳。

3、思考与展望

       综上所述，妊娠合并HBV 感染可依据产妇体内病毒载量考虑给予抗病毒治疗，同时所生新生儿在出生后应立即注射乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白进行预防接种，以实现HBV 的母婴阻断；对于妊娠合并HCV 的产妇，目前可以考虑试用直接抗病毒药物进行抗病毒治疗，但尚无确切可靠的方法对HCV 感染产妇所生新生儿进行预防接种。相信随着对HBV 和HCV 的进一步探索和发现，将使得实现肝炎病毒母婴阻断成为可能。