儿童急性肝衰竭若干研究进展

急性肝衰竭是严重的肝病症候群，病死率极高。2005年，美国肝病学会发布了对急性肝衰竭处理的建议。为适应临床工作的需要，规范我国肝衰竭的诊断和治疗，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织了国内有关专家于2006年制定了我国第1部《肝衰竭诊疗指南》。然而，上述建议和指南针对成人肝衰竭制定，而儿童肝衰竭的病因及临床表现等与成人都有较大差别。2008年8月28—30日，第九次全国儿科肝病学术会议在上海召开。该次会议由中华医学会感染病学分会主办，上海市肝病学会和上海市医学会感染病学会协办，中华医学会感染病学分会小儿肝病及感染学组和复旦大学附属儿科医院承办。为提高对儿童急性肝功能衰竭的诊断水平和救治能力，会议特邀中华医学会感染病学分会主任委员李兰娟院士和英国国王学院医院儿童肝病科主任、欧洲儿童肝病专委会主席Anil Dhawan教授等就有关问题作了专题报告。现将该次会议上有关儿童肝衰竭的最新进展进行总结。

1 儿童肝衰竭的定义

急性肝衰竭最初的定义为无慢性肝病的患者在起病8周内出现大块肝坏死伴肝性脑病。之后有学者认为，一些先前无症状的慢性肝病，包括肝豆状核变性、垂直获得性HBV 感染或自身免疫性肝炎患者可能已存在肝硬化，其中呈急性起病者仍应纳入急性肝衰竭的范畴。此外，也有学者不以最早出现症状的时间，而以出现黄疸到进展为肝性脑病的时间进行分类。2005年，美国肝病学会将急性肝衰竭定义为无肝硬化的患者在发病26周内出现凝血功能障碍（INR≥1.5）和不同程度神智障碍（肝性脑病），包括急性起病表现的肝豆状核变性等。既往我国将肝衰竭称为重型肝炎，但命名、分类和定义等和国际上所称的肝衰竭并不一致。《肝衰竭诊疗指南》将肝衰竭定义为由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要临床表现的一种临床综合征。临床上可将其分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭4种。急性肝衰竭指起病2周内出现肝衰竭表现，亚急性肝衰竭指起病15天～24周出现肝衰竭，分别相当于既往的急性或亚急性重症肝炎。慢加急性肝衰竭为在慢性肝病基础上出现急性或亚急性肝衰竭，是本次肝衰竭标准中新提出的。慢性肝衰竭是指在慢性肝病基础上出现肝功能进行性减退或造成失代偿，是慢性肝硬化的结果，与国际上的定义相同。

上述定义的共同特点是肝性脑病是诊断肝衰竭的必备条件。然而，近年来许多学者认识到肝性脑病在肝衰竭患儿中出现晚，部分婴儿和年龄较小的儿童甚至不出现肝性脑病而直接进入终末期。有资料显示，仅51%的急性肝衰竭患儿出现肝性脑病。其次，儿童肝性脑病诊断困难，尤其是在年幼儿童或婴儿。因此，目前对儿童急性肝衰竭比较公认的定义为无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病。根据这个定义，脑病不是儿童急性肝衰竭的必备条件，无已知的慢性肝病意味着急性起病的肝豆状核变性、自身免疫性肝炎或感染时间未知的乙型肝炎均可包括在内。

2 儿童急性肝衰竭的病因和病因诊断的重要性

成人急性肝衰竭与儿童急性肝衰竭在病因学上有较大区别。英国有资料显示，约53%的成人患者由对乙酰氨基酚（APAP）过量所致，而由乙型肝炎和非甲-戊型肝炎引起的仅占9%和17%；在儿童中，APAP过量所致所占的比例较小。一项欧洲和美洲多中心研究显示，在331名急性肝衰竭患儿中，由APAP过量引起的不到20%，50%的患儿病因未明，其他较为常见的原因包括代谢性疾病、自身免疫性疾病、感染性肝炎和婴儿原发性疱疹病毒感染等。

明确急性肝衰竭的病因非常重要，整个病程过程可能因此而改变。儿童尤其是婴幼儿急性肝衰竭的临床表现不如成人典型，诊断有一定困难，应进行综合评价。病史询问包括发病症状（如黄疸、精神改变、出血倾向、呕吐和发热等）、肝炎接触史、输血史、使用处方药和非处方药的情况、静脉用药史，以及肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、感染性肝炎、婴儿死亡、自身免疫性疾病的家族史。如果有生长迟缓或癫痫发作的证据，应该及早进行代谢病评估。伴有瘙痒、腹水或生长迟滞应考虑慢性肝病的可能。

实验室检查应包括全血常规、电解质、肾功能试验、血糖、血钙、血磷、氨基酸、凝血情况、总胆红素、直接胆红素以及血培养等。肝移植是急性肝衰竭最重要的治疗手段，但由某些病因引起的急性肝衰竭患儿则不宜进行肝移植，如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、白血病、淋巴瘤、某些类型的贮积性疾病、线粒体病等，这些疾病都必须针对原发病进行治疗，而非肝移植。

3 肠道微生态和肝衰竭

浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士所率领的课题组对肠道微生态失衡与肝衰竭之间的关系进行了系列研究。微生态平衡是人体健康的重要标志，是提供人体营养、调控上皮发育和先天性免疫不可缺少的“器官”。在儿科，滥用抗菌药物是造成肠道微生态失衡最重要的原因。从细胞、分子和代谢组学水平的动物实验和临床研究发现，肝功能衰竭时，患者肠道内的有益菌明显减少，有害菌明显增加，肠黏膜的屏障作用遭到破坏，从而使血中内毒素水平升高，通过一系列细胞因子途径加重肝脏损伤。因此，通过对人体内微生态环境的调整可以从一定程度上减轻肝脏损害。代谢组学是近年来新发展起来的技术，结合了基因组学、蛋白质组学和环境科学等研究方法，目前已用于肝衰竭患者代谢谱的研究，可作为生物标志物发现、临床诊断、预后判断和机制研究的重要手段。

4 肝活检在急性肝衰竭病因诊断中的价值

为明确急性肝衰竭的病因，许多中心在输注新鲜冻干血浆（FFP）或VⅡ因子等制剂纠正凝血异常的基础上进行开腹直视下进行肝脏活组织病理检查（肝活检）或经颈静脉肝穿刺活检，获取标本进行病理检查。也有学者认为肝活检对明确急性肝衰竭的病因并无帮助，理由是急性肝衰竭时患者的肝脏出现块状坏死，在大体标本上某些部位为结节，某些部位塌陷，肝活检不能观其全貌，根据活组织取材部位的不同，显微镜下会表现为不同的特征。国外有学者1989—2004年211例急性肝衰竭患儿进行了回顾性研究。211例中有111例储存有肝组织标本，主要是接受肝移植治疗病例移植时切除的病变肝脏。在不提供临床资料的情况下，由病理医生盲法阅片，给出诊断建议。根据临床资料，约53%的病例可做出临床病因诊断，仅47%原因不明，而病理医生仅对32%的病例给出提示病因诊断，68%的病例对病因未有任何提示。病理医生给出提示病因诊断的病例多为仅仅根据其他临床资料已提示病因的病例。肝移植时切除的肝脏组织均较肝脏活组织病理能提供更多的信息。既然这样大块肝脏组织的病理检查也不能对急性肝衰竭的病因诊断提供更多信息，对急性肝衰竭病例的肝活检对病例的诊断和处理提供帮助会更少。考虑到肝活检会增加出血的风险，因此目前许多儿科肝病专家不建议对急性肝衰竭患儿进行肝活检。

5 儿童急性肝衰竭的治疗

5.1 一般处理和病因治疗

对儿童急性肝衰竭的处理包括一般措施、病因有关的治疗、特殊并发症的处理以及考虑肝移植的指征。要根据病儿的具体情况制定治疗计划，需要考虑当地的医疗资源以及是否需要转诊到移植中心，尤其要考虑到病因，因为病因不同预后有很大差别。

在一般治疗方面，应将患者收入重症监护室，保证环境安静，避免不必要的刺激。严密监测输入量和输出量。避免低血糖和电解质紊乱。护理人员必须昼夜数次检查患儿，以评估精神状态的改变或者肝性脑病的证据，如呼吸、心率加快，血压改变，可能是感染、脑水肿加重或电解质紊乱的体征。对心肺功能和氧饱和度进行监测。如果So2＜95%、G3-4昏迷、G1-2昏迷伴躁动或考虑长距离转运时需进行辅助通气。患儿的营养也非常重要。传统的观点认为肝衰竭患者应少给蛋白质，但数日的无蛋白饮食将使患者出现负氮平衡，造成机体衰竭，因此目前的观点是至少应保证每日1 g/kg体重的优质蛋白质供给。如患者出现便秘，可使用乳果糖治疗。目前认为，使用硫糖铝（Sucralfate）和雷尼替丁可以预防应激性溃疡和消化道出血，但这仍需要询证医学的证据支持。而对于肝活检和镇静（除非机械通气）等措施则应尽可能避免。

部分明确病因的病例可针对病因进行治疗：APAP急性中毒可使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）；明确或怀疑蘑菇中毒导致的急性肝衰竭可给予青霉素G和水飞蓟素；酪氨酸血症可用2一(2一硝基一4一三氟一苯甲基)一1，3环乙烷酮（NTBC）；半乳糖血症可使用无乳糖饮食；疱疹病毒感染可使用阿昔洛韦；自身免疫性肝炎导致的急性肝衰竭可使用糖皮质激素治疗等。

5.2 凝血功能障碍的处理

急性肝衰竭患者存在凝血机制障碍，促凝血蛋白和抗凝血蛋白均减少。然而，如果没有感染或肝门脉压升高等激发因素，促凝血和抗凝血蛋白均衡减少很少导致严重出血。研究发现PT/INR虽能反映肝源性凝血因子的减少，但与出血的风险无关。患者如存在活动性出血或者准备实施侵入性外科手术，应输入血浆或其他促凝制品如重组凝血因子Ⅶ以纠正血浆PT/INR。

不推荐预防性使用新鲜冷冻血浆（FFP）或重组凝血因子Ⅶ纠正凝血障碍。预防性使用FFP的好处是可以减少出血和感染，然而对照研究显示其并未提高患者的生存率。由于PT/INR是反映肝脏合成功能的重要指标，预防性使用FFP会干扰对肝脏功能的监测，同时使用FFP还可引起液体过量和高粘综合征。肝功能衰竭时，复合凝血酶原复合物的使用也应避免。复合凝血酶原复合物制剂中含有少部分活化的凝血酶，由于肝功能的障碍不能将其及时有效清除，因此可诱发弥漫性血管内凝血（DIC）的发生。

5.3 颅内压升高的处理

颅内压增高在急性肝衰竭患者中常见，也是导致死亡的主要原因。80%死于急性肝衰竭的患者存在脑水肿。由于患者存在严重的凝血功能障碍，放置颅内压检测仪有较大风险，可进行血浆置换纠正凝血功能障碍后再放置颅内压检测仪。患儿出现颅内压增高时要降颅压并保持脑灌流。动物实验证实，亚低温（Hypothermia）对于降低颅内压升高一定益处，目前已开始在儿童试用。

5.4 人工肝支持治疗

肝衰竭时大块肝坏死，药物治疗常难以奏效，人工肝技术可暂时替代肝脏功能，可使部分急性或亚急性肝衰竭时肝细胞有机会再生，同时也可为肝细胞不能再生者进行肝移植争取时间。人工肝主要有3种类型：非生物型、生物型和混合型。非生物型技术已成熟，包括血液灌注、血浆吸附、血浆置换等。选择性血浆置换可减少用血浆量、避免低蛋白血症。可根据病情不同选用不同技术联合应用，个性化治疗。非生物型人工肝可去除毒性物质，补充生物活性物质，在成人肝衰竭患者中已普遍应用，但在儿童肝衰竭患者中的应用则需要进一步研究。生物型人工肝是目前国内外研究的热点，通过使用外源性肝细胞生物反应器可较全面代替肝脏的功能，包括代谢和分泌等功能，已在动物模型等应用，初步结果令人鼓舞。混合型人工肝是将非生物型和生物型相结合，目前也处于研究阶段。

连续性血液滤过透析（CHDF)与分子吸咐再循环系统(MARS)是近年先后用于急性肝衰竭治疗的新型血液净化技术，它们能全面清除蛋白结合毒素及水溶性毒素、降低颅内压、改善肾功能，有助于脑水肿、肝肾综合征及多器官功能衰竭的防治。

分子吸附再循环系统（MARS）是利用有白蛋白相关结合位点的膜，将患者的血与白蛋白透析液分离开来。白蛋白结合的物质，如胆红素，芳香族氨基酸，内源性苯二氮卓类产物，转移到膜结合位点，继而进入白蛋白透析液中被移除。但该技术应用于儿童的资料非常有限，仍处于临床研究阶段。

5.5 肝移植和肝细胞移植

肝移植技术在急性肝衰竭治疗中发挥重要作用。近年来，活体肝移植、劈离式肝移植和部分辅助肝移植等技术的发展有效地缓解了肝源短缺问题，使可以接受肝移植患者的数量增多。目前，肝移植是儿科患者实体器官移植后存活率最高的一种。在西方国家，有10%～15%的急性肝衰竭患儿进行了肝移植。急性肝衰竭患者肝移植后存活率的高低取决于3个因素：一是受者的年龄，二是实施手术的年代,三是移植物的大小合适。1岁以内的患儿肝移植后的10年存活率为65%，而年龄较大儿童的10年存活率为79%。1993年以后进行肝移植者的存活率高于1993年以前进行移植者。

肝细胞移植是20世纪70年代发展起来的一种细胞工程技术。通过HT增加存活的或有功能的肝细胞数量，也可作为肝移植前的过渡措施或肝脏自身恢复的过渡措施。此外，人们还将目光聚焦在干细胞移植方面。肝细胞移植和干细胞移植可成为未来治疗急性肝衰竭的重要手段。

6 预后

急性肝衰竭患儿的近期预后取决于病因、年龄和脑病的程度等。在未进行肝移植的患者中，APAP引起的急性肝衰竭患儿的生存率最高，为94%,其他药物导致者为41%，代谢性疾病引起的为44%，未明原因者为43%。随着脑病程度的加重，死亡率升高。另有研究发现，在未出现脑病的患儿中，有20%的患儿死亡或最终接受肝移植。

总之，儿童急性肝衰竭的病因谱和临床特征与成人不同，治疗时须在病因学的指导下采用多学科的综合治疗方法，并对多系统并发症进行监控、预测和治疗。总的来说，儿童急性肝衰竭的短期效果优于成人，但这也取决于正确及时的诊断和脑病的严重程度。

原文发表在中华临床感染病杂志。