胰腺实性假乳头状瘤

       胰腺实性假乳头状瘤( solid pseudopapillary tumor of pancreas, SPT)是一种独特的肿瘤实体，是一类少见的潜在低度恶性的胰腺肿瘤,仅占胰腺肿瘤的0.17%～2.7%。该疾病无特异性临床表现，多在影像学检查中发现，就诊时瘤体往往较大。SPT具有明确的病理形态特征及多样表达的免疫组化特性。手术切除是最直接有效的治疗手段，术后预后较好。国内报道相对较少，可能与对SPT认识不足有关，对此综述如下。

1  命名

       SPT是一种较少见的胰腺肿瘤。1959 年由Frantz首先报道，国内外学者根据其特征性的实性、囊性及假乳头状结构的病理形态, 曾冠以多种不同的诊断名称, 如胰腺实性囊性肿瘤(solid cystic tumor)、胰腺乳头状囊性肿瘤(papillary cystictumor)、胰腺实性乳头状上皮性肿瘤(solid and papillary epithelial neoplasms)、Frantz 瘤（Frantz neoplasm）等。1996 年WHO 将之统一命名为“实性假乳头状肿瘤”(solid pseudopapillary tumor,SPT)，定义为由形态比较一致的细胞形成实性巢状和假乳头结构的上皮性肿瘤, 常伴有出血及囊性变,并重新分类为一种不明起源的病变, 直到最近这种肿瘤的组织学和生物学行为仍不清楚。对于其良恶性的判定, WHO将SPT分类为交界性恶性潜能的肿瘤。与1996年WHO定义不同的是,自2000年起WHO将SPT划出了胰腺囊性肿瘤的范畴,单独归为一类胰腺特殊肿瘤。

2  组织学起源

       目前SPT 的组织学起源仍有争议, 但总结包括四类: 导管细胞起源、腺泡细胞起源、内分泌细胞起源和多能干细胞起源。多数学者认为SPT起源于胰腺组织, 但随着对SPT免疫组化研究的深入, 发现该肿瘤有多向表达的情况，即胰腺内分泌、外分泌和局灶性上皮的表达，提示SPT极有可能起源于胰腺胚胎多能干细胞。Chen等报道在SPT肿瘤细胞内发现了黑色素颗粒。他们认为有黑色素沉着的外周神经鞘瘤和黑色素瘤等都由神经嵴分化而来，故推测SPT可能起源于神经嵴。另有理论认为SPT起源于生殖嵴，其理由是SPT主要发生在青春期和生育期女性，其发生可能与性激素有关。在生育期，黄体酮水平的升高刺激了肿瘤的生长，在月经周期中激素水平的升降可以合理地解释SPT中大片的出血坏死灶。缪飞等报道的11 例SPT病人中，免疫组化检测表明，神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE) 和嗜铬颗粒蛋白(Chromogranin,CgA)呈阳性的表达分别较α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)和α1-抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin, α1-ACT)的表达为低, 提示该肿瘤胰源性的可能性远较神经内分泌细胞来源的可能性要大。Kosmah等的研究表明: SPT 有复杂的免疫表型, 而这些表型同胰腺的任何一种细胞表型都不一致，所以认为SPT 胰腺起源的可能性不大，Morales在对1例SPT为妊娠妇女的报道中发现, 其肿瘤的生长速度较快, 可能与怀孕后体内的孕酮含量较高有关。从对组织起源的不同假设可以看出, SPT 起源于干细胞的可能性更大。

       尽管鲜明的病理形态特征及多样表达的免疫组化特性使SPT的诊断并不困难，但对于该肿瘤的组织起源及发病机制等尚不明确，形态学看似良性，仍可发生转移，现有的形态学及生物学行为资料尚不能对其恶性行为进行预测，仍有待进一步研究。

3  病理学特征

3.1 大体  SPT可以发生于胰腺的任何部位, 但多见于胰头和胰尾。大体标本可见肿瘤呈圆形或椭圆形, 直径8～20cm，呈外生性、膨胀性生长, 包膜完整, 与周围组织界限清楚, 少数包膜不完整, 有向周围组织浸润的迹象，故良性SPT被认为是一种具有恶性潜能的肿瘤。大体标本切面呈分叶状, 浅棕色, 囊实性。

3.2 镜检  SPT组织病理学表现与其他胰腺肿瘤不同, 体积较小肿瘤为实性, 体积较大肿瘤常具特异性的假乳头状结构。病理诊断主要依靠典型的光镜下表现。光镜最主要的特征为实性结构和乳头状结构，以及由于肿瘤的蜕变和出血而形成的囊性结构。瘤细胞大小一致, 排列成实性片块，伴有不同程度硬化。变性坏死区因细胞解离而形成假乳头和小囊。嗜酸性的肿瘤细胞围绕纤维血管蒂排列形成假乳头状结构。目前, 多数学者认为假乳头区是由肿瘤实性区逐渐退变所造成的。退变初期, 细胞间的相互粘附力下降，部分远离血管的细胞开始脱落，最后仅剩血管周围的一层或几层细胞围绕，而形成假乳头状结构。从实性区到假乳头区实际上是渐进性退变的过程。囊性区实质上为肿瘤退变脱落形成，可伴瘤内出血、坏死、囊性变、泡沫细胞聚集和胆固醇性肉芽肿的形成。

3.3 免疫组织化学  vimentin、α1-AT和α1-ACT多呈现弥漫阳性，NSE、Syn、S-100和CgA可表现为(+)/(-)，CA199和CEA一般均表达阴性，ER、PR和CK(+)/(-)，其中α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）和波形蛋白(vimentin)染色阳性则更支持此病的诊断。

3.4 细针穿刺  涂片内肿瘤细胞为具有特征性的分支状、乳头状排列的细胞团，具有明确的血管轴心，被覆一层或多层形态一致的细胞, 核圆形、卵圆形。染色质颗粒状或点彩状，常伴核沟及小核仁。胞质嗜酸性颗粒状，边界不清。还有一些散落细胞，常为裸核，胞质碎裂。涂片背景尚干净，有时可见泡沫细胞、砂砾体及出血，偶见大的嗜酸性小滴。

上述各类病理学特征主要显示了SPT呈良性生长的特点，而Laura等报道的2例具有侵袭性的SPT中，病理特征则较为特殊，病人分别在诊断后6个月和16个月死亡，其病理表现如下：①弥漫性的生长方式伴有广泛的肿瘤坏死灶；②核分裂象多见；③存在未分化的组分，如肉瘤样癌的成分。当SPT中出现这些特征时应引起医生注意，因其在一定程度上可作为不良预后的提示。SPT尽管包膜完好, 但也可见少许浸润周围胰腺组织。有趣的是, 在肿瘤中还可见到肿瘤组织与正常胰腺组织相交叉，但无间质反应的现象。表现为胰腺腺泡及胰岛嵌入肿瘤边缘实质, 而肿瘤巢也呈岛状陷入正常胰腺组织中。真正的血管瘤栓少见, 也可直接浸润神经及周围组织深部。以上为该肿瘤的恶性指标，一旦出现，即可诊断胰腺实性假乳头状癌。

4  临床表现

       SPT好发于年轻女性，平均年龄23.9 岁,男女发病比例约1:22。最初报道多发于黑人女性，但随着病例数的增多, 特别是非黑人病例数的增多, 该特点已不再被提及。SPT是潜在低度恶性肿瘤, 生长缓慢, 无特异性的临床表现。大部分病人无症状, 以致肿瘤在发现时体积均较大。部分病人仅表现为上腹或侧腹部隐痛、胀痛不适, 有夜间加重的情况。当肿瘤增大时可以表现出压迫症状, 如胰头部肿瘤压迫十二指肠产生肠梗阻症状, 挤压胃产生上腹闷胀不适。查体时多能在上腹触及较大肿块。由于SPT肿瘤质地较软, 很少导致胆管或胰管阻塞, 即使肿瘤位于胰头部也很少出现黄疸。少数病人以肿瘤破裂出血而就诊, 部分病人可出现体重下降。Sakagami等报道了1例以急性腹痛就诊的21岁女性病人, 入院诊断为急性胰腺炎, 经影像学检查和手术确诊为SPT。因此对于无饮酒史的年轻女性的急性胰腺炎, 应注意SPT的可能性。约15%的病人可以出现肝转移和腹膜转移, 多数在初次确诊时即可发现, 少数在肿物切除数年后发现。即使出现转移灶, 病人亦无明显不适, 通常可带瘤生存多年。

5  诊断

       SPT无特异性的临床表现，以及人们对它的认识不足, 早期诊断较困难, 即使对有明显症状的病人也有很多误诊情况发生。腹部超声、CT和MRI及内镜超声对疾病的诊断起到了重要作用。Lee等对SPT病人的回顾性分析中描述其超声表现为: 肿物有完整的包膜, 呈实性或囊实相间, 部分病例肿瘤内部有间隔和钙化。该疾病CT表现为以下几点:①肿瘤多有完整包膜, 厚约2～4mm, 包膜内壁光滑, 增强后强化明显, 与胰腺分界清晰, 边缘光滑；②肿瘤内有实性和囊性结构，CT平扫实性结构呈低或等密度, 造影后动脉期呈轻度强化, 门静脉期呈明显强化, 囊性部分在增强前后均呈低密度。在囊性结构为主或囊实结构比例相仿的肿瘤中, 实性部分呈附壁结节、浮云征或囊实部分相间分布；③CT上即使肿瘤体积较大，也很少出现胰管和胆管梗阻扩张或血管受侵表现，肿瘤周围组织多为推挤移位。MRI可以显示边界清楚的肿物,内见分层现象，T1加权像呈高强度信号，T2加权像为低或不均匀信号。内镜超声表现为不规则、厚壁的囊实性肿块, 并可见高回声的钙化环。SPT和某些疾病在影像学特征上相似，术前定性诊断较困难。近年，术前影像学引导下行细针穿刺细胞学检查可以进一步提高诊断率。在一项150例SPT病人的回顾性调查中, 术前细针穿刺细胞学检查的应用使诊断率提高到70%。Pettinato总结50 例病例资料后提出, SPT 术前和术中细针穿刺细胞病理学表现与其他胰腺肿瘤存在明显差异, 是诊断这种少见胰腺肿瘤的可靠依据。

6  鉴别诊断

       该肿瘤需要与有囊实性表现的胰腺肿瘤如胰腺浆液性囊腺瘤和胰腺黏液性囊腺瘤、无功能性胰岛细胞瘤、胰母细胞瘤等相鉴别。胰腺浆液性囊腺瘤或黏液性腺瘤为单房或多房, 可见纤维条索间隔呈放射状或蜂窝状排列, CT 平扫时呈低密度, 囊内有分隔, 有时肿瘤壁不均或见结节突入囊内并有囊壁壳状钙化, 这些均有别于SPT。无功能性胰岛细胞瘤发生于中年以上的人群, 无女性发病倾向, 由于不引起内分泌症状, 发现时往往瘤体较大, 可表现出肿块中心坏死囊变出现钙化, 恶性者肝内可有转移,这些表现易与SPT 混淆, 有时需手术病理和免疫组化染色予以证实。发生在儿童的SPT 需与胰母细胞瘤鉴别, 后者多在7 岁左右发病, 无性别差异,由于中央坏死, 病理检查可见囊性成分, 其比SPT更有侵袭性, 常伴有肝脏转移。当病人为妊娠妇女时, 如果出现顽固性呕吐, 在排除了甲状腺疾病、胃食管反流性疾病和胆汁淤积性疾病后, 应着重考虑SPT。因为SPT 肿瘤细胞对黄体酮有一定的反应性, 可能导致妊娠时肿瘤细胞的快速生长。

7  治疗原则

       SPT属于具有恶性潜能的良性肿瘤、交界性肿瘤或低度恶性肿瘤, 生长缓慢，对放、化疗均不敏感，手术切除是最有效的方法。肿瘤大小不应作为能否切除的标志, 即使对于已有局限性肝转移或局部复发的病人, 手术切除也可收到很好效果。Klimstra 等报道的病例中, SPT完全切除后, 治愈率可> 95%。Hussan等曾经报道了1例患有SPT的亚洲16岁女孩, 肿瘤位于胰头部, 约12cm×14cm，同时有12处肝转移灶; 手术分两次分别切除原发灶和转移灶, 术后恢复良好, 随访18个月未见异常。相关文献报道, 有肝转移的SPT病人, 经过积极手术治疗最长存活者可达11年。

       针对SPT常用的手术方式包括肿瘤剜除、胰腺节段切除、胰体尾切除及胰十二指肠切除术等，根据术中探查情况及术者经验酌情选用。只要肿瘤被完整切除，预后均良好。肿瘤局部切除术适用于肿瘤包膜完整、位于胰腺表面, 或向外生长形成外生性肿瘤，无侵犯邻近大血管或脏器，与周围组织界限清楚、较易剥离，术中冰冻未发现恶性细胞者。沿肿瘤包膜解剖游离，紧邻胰腺的肿瘤蒂部或根部应仔细解剖以完整切除，避免肿瘤残留及损伤胰腺组织。胰腺节段切除术适用于肿瘤大部分位于胰腺实质组织中, 肿瘤邻近胰管及血管, 剥离时易损伤胰腺及其胰管造成术后并发症者。手术重点在于分离肿瘤显露胰腺组织后，不沿肿瘤包膜解剖,而行包括肿瘤在内的胰腺节段切除术，即使肿瘤位于头颈部者也可实施该术式，关闭近端胰头残端，远侧胰腺残端则与空肠行Roux-Y吻合术。肿块位于胰头和(或)胰颈部并包裹胰管，尤其具有侵袭性特征者可采用胰十二指肠切除术。位于胰体尾者可行联合脾脏的胰体尾切除术。对于已有肝脏转移和大血管受侵的病例，积极的手术切除仍可取得良好的效果。鉴于该肿瘤的生物学特点和良好预后，既不能因为肿瘤巨大或侵犯周围结构而轻易放弃手术，也不能盲目扩大手术范围。

       关于淋巴结清扫的问题，多数学者主张适可而止。SPT淋巴结转移非常少见，文献已报道的500例SPT中只有5例淋巴结转移的报道。SPT对化疗和放疗均不敏感，文献中相关报道不多，尚缺乏进一步的数据。

8  预后

       SPT预后比较乐观，经过积极的手术治疗，大多数病人可以痊愈。有远处转移的病人，在全身情况允许的前提下，行手术治疗亦可收到很好的效果。目前报道的SPT病例术后最长存活已达21年并继续接受随访。影响预后的因素尚不明确，Martin等研究表明，局部浸润、血管或腹膜转移不能作为总体存活率的预后因素。这些观点均为回顾性分析研究所得，尚须进一步研究加以明确。