新生儿期疫苗接种及相关问题建议

我国目前开展的新生儿期疫苗接种主要是乙肝 疫苗和卡介苗，但由于中国药典和预防接种管理部 门制定的新生儿疫苗接种适应证、禁忌证及相关规 定比较笼统，疫苗接种工作人员难以科学掌握；同时 医患关系紧张，偶发的预防接种异常反应被过度渲 染等因素，也造成部分疫苗接种工作人员非常谨慎 地将一些不必要的轻微症状或疾病也列为接种禁忌 证。基于上述情况，旨在为从事新生儿疫苗接种相 关工作人员提供一定的指导，相关专家结合国内外 最新循证医学研究进展和临床实践提出本建议。

 一、乙肝疫苗 母婴传播是乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ， ＨＢＶ）感染的主要途径，３０％ ～５０％的慢性乙型肝 炎患者通过母婴传播途径感染［１２］ 。研究发现，新生 儿和 儿 童 期 感 染 ＨＢＶ慢 性 化 转 归 比 例 分 别 为 ８０％ ～９０％和 ３０％ ～５０％，明显高于青少年和成年 时期的 ５％ ～１０％［３］ 。因此，阻断母婴传播是控制 乙型肝炎流行和降低 ＨＢＶ感染后危害的必要手段。 乙肝疫苗是唯一的国内外均在新生儿出生时就常规 接种的疫苗。１９９２年起，我国对所有健康足月儿按 ０、１、６月方案接种乙肝疫苗，乙肝疫苗已被列入法 定预防接种项目。新生儿普遍乙肝疫苗接种，结合 乙肝母亲婴儿联合免疫阻断，我国人群总的 ＨＢＶ表 面抗原（ＨＢｓＡｇ）携带率已降至 ７１８％。尽管阻断 乙肝母婴传播工作取得了显著成效，但每年乙型肝 炎仍位居我国新发传染病的前列，新生儿乙肝疫苗 接种还存在接种不及时、不规范、第 ２针禁忌证掌握 过严等突出问题。为进一步规范新生儿乙肝疫苗首 针及第 ２针接种，减少因疫苗不及时规范接种给乙 肝阻断工作带来的隐患，中国妇幼保健协会新生儿 保健专业委员会和中国医师协会新生儿科医师分会 在总结国内外相关研究成果的基础上，提出此建议。

（一）接种时间１母亲 ＨＢｓＡｇ阴性新生儿乙肝疫苗接种：我国 １９９２年起对所有健康足月儿按 ０、１、６月方案接种 乙肝疫苗，出生体重≥２５００ｇ且胎龄 ＞３７周的健康 新生儿，出生 ２４ｈ内接种首针。国内有研究发现， 早产和低出生体重为新生儿出生后未及时接种首针 乙肝疫苗的主要原因［４］ 。国外多项研究已证实，出 生体重 ２０００ｇ以上、生命体征稳定的早产儿和低出 生体重儿应该与足月儿一样常规接种乙肝疫苗。大 多数情况下，出生体重和胎龄不应作为疫苗接种的 限制条件［５］ 。美国儿科学会建议临床状态稳定、体 重≥２０００ｇ的早产儿和低出生体重儿应与足月儿 一样，在生后不久完成首针乙肝疫苗接种［６］ 。生后 日龄不足 ３０ｄ出院的早产儿和体重≤２０００ｇ的低 出生体重儿，应在出院时完成首针乙肝疫苗接 种［７］ 。中华医学会妇产科学分会产科学组 ２０１３年 制定的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》［８］ 中也建议：早产儿如果生命体征稳定，出生体重≥ ２０００ｇ，即可按 ０、１、６月 ３针方案接种；如果生命体 征不稳定，应先处理相关疾病，待稳定后再按上述方 案接种。如果早产儿出生体重 ＜２０００ｇ，待体重到 达 ２０００ｇ后 接 种 首 针 （如 出 院 前 体 重 未 达 到 ２０００ｇ，在出院前接种首针）；１～２个月后再重新按 ０、１、６月 ３针方案进行接种。Ｌｉａｎ等［９］研究表明， 在临 床 状 态 稳 定 时 接 种 乙 肝 疫 苗，７８％ 体 重 ≤ １８００ｇ的早产儿可获得血清学保护。Ａｒｏｒａ等［１０］ 通 过对 ８２名早产儿和 ６０名宫内发育迟缓足月儿进行 对照研究发现，无论出生体重多少，出生时在计划免 疫外增加一剂乙肝疫苗对早产儿都是有益的。国内 一项多中心临床研究亦支持此观点［１１］ 。 根据上述指南、相关研究及国家卫生计生委发 布的《国家免疫规划儿童免疫程序及说明（２０１６年 版）》最新要求，本专家小组建议：ＨＢｓＡｇ阴性母亲 所生足月新生儿在出生后 ２４ｈ内接种首针重组酵 母乙肝疫苗或重组仓鼠卵巢（ＣＨＯ）细胞乙肝疫苗， 每剂次 １０μｇ，最迟在出院前完成。危重新生儿，如 极低出生体重儿，严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘 迫综合征等，应在生命体征平稳后尽早接种首针乙肝疫苗。 ２母亲 ＨＢｓＡｇ阳性新生儿乙肝 疫 苗 接 种： ＨＢｓＡｇ阳性母亲新生儿是 ＨＢＶ感染的高危人群，如 不采取免疫预防，ＨＢｓＡｇ阳性、ＨＢｅＡｇ阴性母亲的 新生儿 １２月龄时发生慢性 ＨＢＶ感染的比例高达 ４０％ ～５０％，而 ＨＢｓＡｇ和 ＨＢｅＡｇ同为阳性母亲的新 生儿 １２月龄时 ９０％发生慢性 ＨＢＶ感染［１２］ 。孕妇 ＨＢｓＡｇ阳性时，无论 ＨＢｅＡｇ阳性与否，足月新生儿 必 须 及 时 注 射 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 （ ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，ＨＢＩＧ）和全程接种乙肝疫苗（０、１、 ６月 ３针方案）。ＨＢＩＧ需在出生后 １２ｈ内（理论上 越早越好）使用，其有效成分是抗ＨＢｓ，肌肉注射后 １５～３０ｍｉｎ开始发挥作用，保护性抗ＨＢｓ至少可维 持 ４２～６３ｄ，此时体内已主动产生抗ＨＢｓ，故无需第 ２次注射 ＨＢＩＧ。美国儿科学会 ２００３年发布的疫苗 接种指南和中华医学会妇产科学分会产科学组 ２０１３年制定的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指 南》［８］ 建议：不管胎龄和出生体重，出生后无论身体 状况如何，携带 ＨＢＶ母亲分娩的新生儿必须在出生 后 １２ｈ内接种 ＨＩＢＧ，ＨＢＩＧ剂量≥１００ＩＵ；体重 ＜ ２０００ｇ的早产儿如生命体征稳定，无需考虑体重， 尽快接种首针乙肝疫苗；如果生命体征不稳定，待稳 定后尽早接种首针；１～２个月后或体重达到 ２０００ｇ 后，再重新按 ０、１、６月 ３针方案进行接种。广东省 疾病预防控制中心（ＣＤＣ）发布的相关疫苗接种建 议也指出［１３］ ：母亲 ＨＢｓＡｇ阳性或 ＨＢｓＡｇ情况未知 时，出生体重 ＜２０００ｇ的新生儿可在出生后 １２ｈ内 即肌肉注射 １针 ＨＢＩＧ（剂量≥１００ＩＵ），同时在不同 部位接种 １针 １０μｇ重组酵母乙肝疫苗或重组 ＣＨＯ 细胞乙肝疫苗加量为 ２０μｇ，出生时接种的疫苗针 次不应计算在必须的 ３针次程序内。在 １个月时再 按 ０、１、６月方案重新接种 ３剂次 １０μｇ重组酵母乙 肝疫苗或 ２０μｇ重组 ＣＨＯ细胞乙肝疫苗。Ｍｏｌｌａｈ 等［１４］ 对比早产／低出生体重儿与足月儿第 ３针乙肝 疫苗接种后 １个月时 ＨＢｓＡｂ滴度 ＞１０ｍＩＵ／ｍｌ的百 分比，差异无统计学意义（Ｐ＞００５），分别为 ９４％和 ９８％。但接种 ３针疫苗后早产儿抗体滴度的几何平 均数低于足月儿组（９２７５比 ３１０５９）。 根据上述指南、相关研究及国家卫生计生委发 布的《国家免疫规划儿童免疫程序及说明（２０１６年 版）》最新要求，本专家小组建议：母亲 ＨＢｓＡｇ阳性 新生儿，无论出生后身体状况如何，在 １２ｈ内必须 肌肉注射 １００ＩＵＨＢＩＧ；若生命体征稳定，无需考虑 出生体重及胎龄，应尽快在不同（肢体）部位接种第 １针 １０μｇ重组酵母乙肝疫苗或 ２０μｇ重组 ＣＨＯ细 胞乙肝疫苗；如果生命体征不稳定，待稳定后，尽早 接种首针乙肝疫苗；若为早产儿或低出生体重儿，出 生时接种的疫苗剂次不应计算在必须的 ３针次程序 内，在满 １月龄后，再按 ０、１、６月方案完成 ３剂次共 ４针乙肝疫苗接种程序。如果母亲 ＨＢｓＡｇ结果不 明，先给新生儿注射 ＨＢＩＧ，然后立即对母亲进行乙 肝标志物快速检测，根据检测结果参照上述标准执 行。鉴于目前多数文献研究不支持间隔 ３～４周后 再注射 １次 ＨＢＩＧ的策略，故不推荐 ３～４周后再次 注射 ＨＢＩＧ。 

（二）接种部位 乙肝疫苗在右上臂三角肌处肌肉注射，ＨＢＩＧ 在大腿前外侧中部肌肉注射。ＨＢＩＧ与卡介苗在不 同部位同时接种不会降低卡介苗的免疫效果。给早 产儿肌肉注射疫苗时，建议臀外侧注射，针头长度应 适合早产儿的肌肉厚度。 

（三）接种后无应答的处理 全程接种乙肝疫苗后，绝大多数接种者体内可 产生高滴度的保护性抗体。但由于免疫功能低下或 其他原因，少数接种者对疫苗接种无应答（抗ＨＢｓ＜ １０ＩＵ／Ｌ）。建议 ＨＢｓＡｇ阳性母亲的婴儿接种第 ３针乙肝疫苗 １～２个月后进行 ＨＢｓＡｇ和抗ＨＢｓ检 测。若 ＨＢｓＡｇ阴性、抗ＨＢｓ＜１０ｍＩＵ／ｍｌ，可按照 ０、 １、６月方案再接种 ３针乙肝疫苗。 （四）乙肝疫苗第 ２针接种问题 目前国内乙肝疫苗第 ２针接种延迟现象较突 出，主要原因：疫苗接种相关工作人员顾忌疫苗接种 可能出现的不良反应，ＣＤＣ制定的疫苗接种禁忌证 较为笼统，造成禁忌证被扩大。有研究显示，常规接 种 ３针乙肝疫苗，首针、第 ２针和第 ３针接种后的 抗ＨＢｓ阳转率分别为 ２００％、３８３％ 和 ９１７％。 世界卫生组织（ＷＨＯ）相关指南指出［１３］ ：早产儿和 人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）阳性者均可接种乙肝疫 苗。《中华人民共和国药典》［１５］提出的乙肝疫苗接 种禁忌证为：对乙肝疫苗所含任何成分（包括辅料 和甲醛）过敏者；患急性疾病、严重慢性疾病、慢性 疾病的急性发作期和发热者；患未控制的癫痫和其 他进行性神经系统疾病者。 根据上述指南及相关研究，本专家小组建议：下 列情况不应作为禁忌证延迟接种乙肝疫苗。 １晚发型母乳性黄疸和单纯间接胆红素增高 婴儿：不能仅依据经皮胆红素增高作为禁忌证。 ２可能自愈或不影响新生儿血流动力学稳定的早期心脏超声异常：如卵圆孔未闭、动脉导管未 闭、单纯房间隔缺损、单纯室间隔缺损等。 ３恢复期、无明确神经系统症状的早产儿：如 早产儿颅内出血恢复期、早产儿脑白质损伤。 

二、卡介苗 据 ＷＨＯ估算，２０１５年我国结核病新发病数为 ９３万，仅次于印度和印度尼西亚，居全球 ２２个结核 病高发病率国家第 ３位［１６］ 。最新一项关于卡介苗 接种的 Ｍｅｔａ分析显示，接种卡介苗可以预防 ５０％ 的结核病［１７］ 。国内有研究发现，未及时接种卡介苗 的主要原因是早产、低出生体重、新生儿患病（免疫 缺陷、转儿科、先天畸形）和家长拒绝［１８］ 。 

（一）作用机制 卡介苗的防护作用主要通过诱导细胞介导的免 疫反应完成，接种卡介苗后形成初次感染，经过巨噬 细胞加工处理，将抗原信息传递给免疫活性细胞，使 Ｔ细胞分化增殖，形成致敏淋巴细胞，机体再次感染 结核杆菌时，巨噬细胞和致敏淋巴细胞被激活，引起 特异性免疫反应。接种后 ４～８周产生免疫力，免疫 一般可持续 ３年以上。虽然卡介苗对结核病的预防 作用并不与结核菌素反应一致，但结核菌素（ＰＰＤ） 试验仍然是目前判断卡介苗接种是否有效的最有力 指标。 

（二）接种时间和部位 ＷＨＯ建议，高危人群尽可能在出生后即给予单 剂量的卡介苗，我国疫苗接种计划规定，胎龄≥ ３７周且出生体重≥２５００ｇ的新生儿应在生后进行 接种，接种部位在左上臂三角肌中部略下处皮内注 射。未接种卡介苗的婴儿，如果还不满 ３个月，可以 直接补种；如果在 ３个月 ～３岁之间，需先进行 ＰＰＤ 试验，结果为阴性可以补种；４岁及以上儿童不再补 种。我国执行的卡介苗接种标准为满足胎龄 ≥ ３７周且出生体重≥２５００ｇ。国内有关早产儿接种 后免疫效应的研究不多。国外研究发现，低出生体 重儿较足月儿有更有效的免疫反应，通过体外检测 淋巴细胞增殖、白细胞介素 ２的产生和结核菌素转 换率证实，早产并不是卡介苗摄取和细胞介导免疫 反应差的原因［１９］ 。但也有研究认为，胎龄≤３３周 的早产儿出生后不应常规接种卡介苗［２０］ 。关于早 产儿卡介苗接种后的免疫效应国外研究仍有争议， 尚无早产儿卡介苗接种有效性的大样本研究。 根据上述指南及相关研究，本专家小组建议：严 格执行我国疫苗接种计划规定，对胎龄≥３７周且出 生体重≥２５００ｇ的新生儿出生 ２４ｈ内进行卡介苗 接种，接种部位在左上臂三角肌中部略下处皮内注 射。未接种卡介苗的早产儿在出生 ３个月内满足校 正胎龄和体重要求后可直接进行接种；３月龄 ～３岁 儿童结核菌素纯蛋白衍生物（ＴＢＰＰＤ）或卡介菌蛋 白衍 生 物 （ＢＣＧＰＰＤ）试 验 阴 性 者，应 予 补 种。 ≥４岁儿童不予补种。 

（三）接种后效果评估 卡介苗接种的阳性反应是接种后 ２周左右在注 射部位出现红斑和丘疹，８～１２周左右伴随着溃疡 和愈合形成卡疤。已接种卡介苗的儿童，即使卡疤 未形成也不再予以补种。 

（四）卡介苗接种不良事件及预防措施 接种卡介苗后的并发症较罕见，接种后出现致 死性 播 散 性 结 核 感 染 的 几 率 为 ０１９／１００万 ～ １５６／１００万，并且几乎均因疏忽大意而对细胞免疫 严重抑制的个体接种卡介苗所致。严重的局部反应 （如广泛局部溃疡和区域性淋巴腺炎）发生率 ＜ １‰，且多数病例（＞９９％）系免疫缺陷者。与大龄 儿童相比，新生儿出现疫苗诱发的化脓性淋巴腺炎 风险较高，因此应严格掌握新生儿接种剂量［１５，２１］ 。 造成注射部位脓肿主要是因为进针角度过大、进针 过深，导致疫苗注射至皮下甚至是肌肉。注射前应 充分摇匀疫苗，在左上臂三角肌外下缘皮内足量注 入 ０１ｍｌ。注射后针管顺时针方向旋转 １８０度退出 针头，防止注射后疫苗外溢。勿注入皮下，以免引起 严重深部脓肿［２２］ 。 

（五）卡介苗与 ＨＩＢＧ联合接种 研究证实，新生儿出生后 １２ｈ内同时注射 ＨＢＩＧ和卡介苗不会降低卡介苗的免疫效果，且有 助于提高 ＨＢｓＡｇ阳性母亲新生儿接种卡介苗的效 果［２３］ 。