CKD5期患者继发性甲状旁腺机能亢进症 外科治疗

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是目前常见慢性疾病，CKD 5期患者接受规律性透析患者，随着透析龄的增加，继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)患病率增高。尽管SHPT口服药物也在快速发展，但是仍有50%左右的患者因为种种原因对药物治疗效果不理想，发展为难治性SHPT，表现为持续的高血磷、持续的高PTH，快速进展的高转运骨病和心血管钙化，严重者发展为全身骨质疏松、多发骨折、骨骼变形及退缩人综合征。此时需要尽早进行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)。接受PTX的透析患者的致残率和死亡率均低于未接受PTX的患者，患者PTX后的骨痛消失，骨密度提高，骨折的发生率降低，心血管事件的发生率降低，生活质量提高。郑州大学第一附属医院甲状腺外科郑守华

1 PTX时机及总体原则：药物不能控制的难治性SHPT，并且有影像学甲状旁腺明显增大的证据者都可接受PTX治疗，当已发生骨骼畸形或心血管钙化再行手术仅能停止病变发展，而血管钙化难以逆转。2004年美国肾脏病基金会肾脏病预后质量指南建议：患者有严重SHPT[血全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)＞800pg/ml]，且有高血磷和(或)高血钙症，对药物治疗抵抗，应行PTX。日本透析医学会2007年指南主张较早手术，建议当血iPTH＞500pg/ml即可手术，甚至指出，iPTH＜500pg/ml的病例，如果高钙血症、高磷血症无法进行管理也需考虑PTX，特别是在这样的病例中，通过超声检查怀疑存在结节性甲状旁腺增生的病例。2009年肾脏病改善全球预后指南关于CKD矿物质及骨代谢紊乱的临床实践指南也建议，存在药物治疗无效的重度SHPT患者，应行PTX。

对于SHPT合并钙化防御患者，对PTX的效果有争议，多数专家建议在病变早期，没有大面积溃疡和感染之前，甲状旁腺全切除加自体移植术(totalPTX with autotransplantation,TPTX+AT)是最好选择。功能性肾移植患者，在以下情况时也需要PTX：高于正常人水平的PTH，合并持续性或进行性高钙血症、进行性骨痛、肾结石、异位钙化，并且有甲状旁腺增大的影像学证据。

2甲状旁腺次全切除术：早在1960年就有甲状旁腺次全切除术(subtotalparathyroidectomy,SPTX)治疗SHPT的报道，此术式的传统标准为：两侧颈区探查后，选择最小的甲状旁腺保留30～60mg，其余增大的甲状旁腺全部切除。到目前为止，仍有医生坚持采用SPTX术式，因为此术式有手术时间短，患者损伤小，术后低钙的发生率低的优点。反对者认为术中往往无法准确判断欲保留部分的甲状旁腺组织有无结节增生；破坏甲状旁腺腺体包膜的切割有可能导致增生甲状旁腺细胞播散；日后复发再次手术时损伤喉返神经、血肿形成等并发症较多，建议淘汰SPTX术式。部分患者有多于4枚的甲状旁腺；第一次手术导致解剖位置变化及纤维瘢痕生成，使再次PTX有50%难度很大，术中很难找到增生的甲状旁腺组织。SHPT复发主要是因为残存的甲状旁腺组织，所以为了再次手术的简单易行，避免颈部的再次手术，有了甲状旁腺全部切除加前臂移植术TPTX+AT。

3 TPTX+AT：1968年TPTX+AT术式正式应用于临床，是目前手术治疗难治性SHPT的常见推荐术式。方法是术中选取最小的，相对正常外观的甲状旁腺腺体或快速冰冻病理证实为弥漫性增生的组织，保存于冰冻的林格氏液或生理盐水中，待切除4枚以上甲状旁腺腺体后，将待移植腺体切成1 mm×1 mm×1 mm的小片约30片或12～15片为一组，依次种植在患者非透析瘘管侧的前臂肌肉或胸锁乳突肌，有术者将移植处的肌肉筋膜用不可吸收手术线缝合作为再次手术的标记。前臂较胸锁乳突肌移植的优点是可以通过同时测量双臂的iPTH水平来检测移植甲状旁腺的功能，并方便再次手术切除。有人认为TPTX+AT术式最适合难治性SHPT患者，既能有效缓解SHPT的症状，又能避免顽固的术后低钙血症，且复发的移植物可仅在局麻下切取，创伤小，手术简单易行，患者易于接受。

4甲状旁腺全切除术：SHPT患者术后复发或持续性SHPT现象的高发促使一些外科医生选择甲状旁腺全切除不移植术(total PTX without autotransplantation,TPTX），指将术中发现的所有甲状旁腺及可疑甲状旁腺全部切除，不做移植。这种术式仅限于SHPT患者，不主张用于原发性甲状旁腺功能亢进患者。

由于不同的外科医生技术和经验的不同，实际很难比较和评价不同术式的疗效，但是第一次手术中需要彻底找到所有甲状旁腺是最重要的，这对外科医生的技术、经验和耐心提出了较高要求。

5持续性SHPT和SHPT复发：持续性SHPT，指术后iPTH＞150pg/ml。SHPT复发，术后1周内iPTH＜100ng/L，以后随访中逐渐上升为＞150pg/ml。持续性HPT的原因如下：①术中很难分辨出较小的或者肉眼观察下类似脂肪组织的甲状旁腺腺体；②甲状旁腺的异位，如胸骨后或甲状旁腺腺体内；③甲状旁腺的多发，有研究称有2.5%～12.5%的人存在多发的甲状旁腺。当持续性SHPT患者的术后iPTH＞500pg/ml，再次手术不可避免。术后SHPT复发的原因：①术后并不是每个患者都能够接受肾移植，大多数患者仍需长时期的透析维持生命，钙磷代谢异常和活性维生素D的缺乏等SHPT病因将持续存在，最终会造成SHPT复发；②残余的组织或腺体生理功能异常，如缺乏维生素D受体和钙敏感受体；③尿毒症患者的维生素D受体和PTH的基因型也是促进复发的原因；④药物依从性差，术后药物治疗难以控制在正常的钙磷水平。

Melanie等收集了52篇文献对SPTX和TPTX+AT术后再次PTX情况进行meta分析，共有501例患者被纳入研究，不管是SPTX还是TPTX+AT，再次PTX的患者中因持续性甲状旁腺功能亢进手术的为17%。因术后SHPT复发手术的为83%，再次PTX手术平均时间为距第一次手术时间的(54±36)月，再次手术的原因：移植物复发49%，多余腺体20%，颈部残余腺体复发17%，异位复发7%，其他原因5%。发现接受TPTX+AT术式的患者复发率有高于SPTX患者的现象，所以倾向于首次手术选择SPTX的术式。同时强调第一次术前或术中应采用更精确的定位技术。

6钙敏感受体激动剂：钙敏感受体激动剂的临床应用给难治性SHPT患者带来了希望，由于它几乎能达到PTX的疗效，目前也称为“药物性PTX”。Fukagawa等报告称48%血iPTH在500～800 pg/ml的患者和20%血iPTH大于800 pg/ml的患者在应用西那卡塞(cinacalcet)后，iPTH降至了250 pg/ml以下。Block等[22]也报道，血iPTH大于800 pg/ml的患者中有30%在应用西那卡塞后iPTH明显下降，而且下降幅度和速度均大于血iPTH小于800 pg/ml的患者。可见西那卡塞对血iPTH大于800 pg/ml的SHPT患者有明显疗效，但是其对甲状旁腺组织的体积变化并无明显影响[23]。目前已经有研究显示[24]，钙敏感受体激动剂的应用可以替代手术治疗SHPT。ECHO研究[25]显示，此药更适合应用于PTX后的持续性SHPT和SHPT复发时，可以有效缓解SHPT症状，降低血钙磷乘积及iPTH等生化指标。但是，德国的一项调查研究显示[26]，西那卡塞治疗通常还要合并骨化三醇和(或)非钙非铝的磷结合剂，药物费用要比手术费用高许多，所以建议不适合PTX或能够承受高额费用的患者采用，由于手术的有效性等同于钙敏感激动剂，所以从经济学角度考虑建议首先选择PTX治疗。

目前，钙敏感受体激动剂的远期疗效并无大样本和长期的研究结果，因此，是否可以最终取代PTX，何时是最佳用药时机，何时停药，疗程应该多长以及远期的安全问题等仍需今后的研究揭示。