ERCP术后胰腺炎的预防药物有哪些？

ERCP术后胰腺炎（PEP）的发生率在最近30年内由＜ 2%迅速升至40%。虽然大多数PEP是轻度的，但重症胰腺炎也时有发生。尽管近些年研究者们做了大量试验，但仍未找到统一且有效防止PEP发生的治疗方案。本文将对药物预防PEP的研究进展作一综述。

1直肠非甾体类抗炎药（NSAIDs）

研究人员在NSAIDs预防PEP的使用上进行了大量荟萃分析。这些研究发现，单剂量的吲哚美辛或双氯芬酸在ERCP术前或术后立即直肠给药，可降低PEP发生率；NSAIDs的预防性使用还可降低高危及未经选择的患者轻度和中至重度PEP的发生率，但其药物疗效仍存在争议。尽管在2010年版的欧洲消化内镜学会(ESGE)指南中推荐NSAIDs常规预防性使用，但英国的一项广泛调查显示，在2012年中只有三分之一的应答者（72/206）进行了实践。2014年版ESGE指南中明确指出，预防性应用胰管支架能够降低PEP高危和混合病例人群的发病风险，甚至可以消除重症PEP的发生率。但一项荟萃分析却显示直肠NSAIDs预防PEP的效果优于胰管支架［比值比=0.48，95%可信区间(95%CI)：0.26~0.87］。酮洛芬是一种强效NSAIDs，通过静脉给药可在数分钟内达血清峰值，直肠或口服给药可在2~3 h内达血清峰值，在2014年版ESGE指南中被推荐常规使用的吲哚美辛或双氯芬酸通过直肠给药可在3 h内达血清峰值，从药理学角度上讲，酮洛芬也可常规使用预防PEP，但其相关试验结果却不甚理想。NSAIDs在预防PEP方面已展现出很好的前景，但现有的研究中给药途径多限于直肠给药，且给药时间多样，吸收不稳定，且管理复杂，应用于临床仍具有局限性，其给药剂量、时间及途径仍需进一步研究完善。

2抗胰酶分泌和胰蛋白酶抑制剂

Andriulli等对抗胰酶分泌和抗胰蛋白酶的临床试验进行了一系列的 Meta分析。其2000年的研究结果显示生长抑素和加贝酯可有效预防PEP，而奥曲肽无效。奥曲肽为长效生长抑素类似物，可降低ERCP术后血清淀粉酶升高，诸多学者对其进行了大量的临床试验，其中一项荟萃分析发现，只有在至少0.5 mg剂量的快速灌注下预防才有效。2003年Andriulli等又进行了Meta分析，结论却不支持生长抑素和加贝酯可用于预防PEP。其2007年更新的Meta分析结果显示生长抑素和加贝酯短期（＜6 h）或长期（≥12 h）应用预防PEP均无效。而另一项纳入11个随机试验总计2869例患者的荟萃分析显示，预防性应用生长抑素，短期输注时无效，快速灌注或长期输液时有效。而Yuhara 等荟萃分析却认为萘莫司他可预防PEP［相对危险度（RR）=0.41，95%CI:0.28~0.59］，而另外两种蛋白酶抑制剂加贝酯（RR=0.64,95%CI:0.36~1.13）、乌司他丁（RR=0.65,95%CI:0.33~1.30）却没有效果。以上矛盾的结论亟需更大规模、多中心、高质量随机双盲试验来解决。

3降低Oddi括约肌压力药物

胆胰壶腹括约肌为胆胰管与十二指肠汇合处的一组特殊平滑肌群，可自发的节律性蠕动，构成Oddi括约肌基础压力（BSOP）。胆囊收缩素通过刺激非胆碱能神经原介导Oddi括约肌的运动，NO是这一途径的重要组成元素之一。

硝酸甘油

硝酸甘油可解除Oddi括约肌痉挛，降低胰管内压力,减轻胰腺损伤。且相关试验证明，局部应用到Vater的乳头，可抑制BSOP和阶段性的胆胰壶腹括约肌运动。Staritz等早在1985年就发现向患者舌下含服硝酸甘油可以解除Oddi括约肌痉挛及BSOP。Brandstatter等发现静脉注射硝酸甘油可显着减少BSOP和阶段性收缩频率。相关报道显示全身应用硝酸甘油可能会出现动脉性低血压，因此限制其治疗潜力。有荟萃分析认为硝酸甘油可有效预防PEP的发生，但也有研究显示相反的结果。

5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）

PDE-5抑制剂可通过抑制环磷鸟嘌呤核苷（cGMP)的降解而增高细胞内cGMP浓度，松弛平滑肌，降低BSOP，在ERCP术前服用PDE-5抑制剂可松弛Oddi括约肌，易于插管，并最终减少PEP的发生，但也有试验结论与其相悖，这可能与操作者的经验及病例的纳入有关，显然PDE-5抑制剂用以松弛已纤维化的Oddi括约肌的效果甚微。

因此，降低Oddi括约肌压力药物是否可用于PEP的预防仍有争议。为了解决这一争议，需不断更新和全面的纳入最新发表的随机对照试验进行荟萃分析来探讨此类药物是否可有效预防PEP。

4加强水化

有研究表明围手术期加强水化可降低PEP发生率，Elmunzer在此基础上指出积极水化不会导致容量超负荷，但该项研究仅限于住院患者。Grunwald等一项回顾性病例对照研究却发现，静脉输液可能增加PEP的发生率。积极水化与降低PEP的发生率有无显著相关性仍需更多的大样本的多中心试验来验证。

5抗氧化剂

目前有充分的证据表明氧化应激是PEP发病机理中的关键因素。在此理论基础上，使用抗氧化剂预防PEP愈发引起人们的关注。近期人们对其进行了多项荟萃分析，但结果仍不甚理想。

6神经肽1受体拮抗剂

神经源性炎症反应为PEP发病机制之一，P物质与神经肽1受体结合是神经源性炎症反应的主要特点。阿瑞匹坦为一类选择性神经肽1受体拮抗剂，通过选择性与神经肽1受体结合，阻断神经源性炎症反应的发生。但相关研究极少，结果也不尽人意，其结果可能与选择的试验剂量仅局限于治疗恶心的基础剂量有关，且样本量小，其有效性仍需进一步考证。