坏疽性脓皮病知识（一）

坏疽性脓皮病（PG）是一种罕见的炎性嗜中性皮肤病，具有典型的临床表现。该病病理生理学复杂，尚未充分阐明。关于PG遗传基础和自身炎症作用的最新信息有助于更好理解该疾病和寻找新的治疗靶点。PG对任何年龄层的男女患者具有相同影响。皮肤中性粒细胞炎症不受控制与个体遗传易感性有关。通常需进行多模式管理以减少炎症，优化伤口愈合并治疗潜在疾病。PG管理无金标准，且高质量的循证医学证据有限。在决定个体患者的最佳治疗方式时，需考虑多种因素：皮损/溃疡的位置、数量和大小、真皮外受累、相关疾病的存在、治疗成本和治疗副作用，以及患者并发症和偏好。难治性和急性进展期患者需尽早进行系统性治疗。新的靶向治疗为PG管理提供了新途径，本综述的主要重点在管理和证明新靶向治疗在PG治疗中的作用。

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简介

坏疽性脓皮病（PG）是一种典型的自身炎症性嗜中性皮肤病，临床表现为病程可变，且皮损内细胞因子和趋化因子的表达增加。由于缺乏明确的实验室或组织病理学诊断标准，PG通常采用“排除诊断”，因此经常误诊。PG病理生理学包括若干因素。患者的遗传背景可能改变免疫应答对先天和适应性免疫系统的影响，且被称为“炎症体”的先天免疫复合物的异常活化导致细胞因子水平升高，从而促进中性粒细胞组织浸润。由于缺乏随机对照试验支持其治疗效果，PG患者的循证管理受限。因此，治疗方案主要基于专家意见和来自现有病例报告、小案例研究和少数随机临床试验（RCT）数据。新发现的证据，以及对PG病理生理学的进一步了解，提供了治疗的潜在靶点。本文综述了PG的临床表现、复杂病理生理学以及诊断管理的新进展。

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病理生理学

PG的病理生理学尚未完全了解。已报道PG患者出现先天免疫系统失调和趋化异常、中性粒细胞迁移、吞噬作用、杀菌能力和中性粒细胞运输异常。表1列出了PG不同临床表现。影响PG临床表现的因素包括嗜中性粒细胞功能障碍、基因突变和异常炎症反应。

表1，坏疽性脓皮病不同变体

2.1中性粒细胞功能障碍

PG是一种罕见的嗜中性粒细胞性皮肤病，其典型表现为无菌中性粒细胞浸润和全身炎症。该疾病还与其他中性粒细胞或炎症性疾病如炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、血清阴性关节炎、自身免疫性肝炎和血液系统疾病，包括副蛋白血症，特别是免疫球蛋白（Ig）A和中性粒细胞恶性肿瘤，如急性髓细胞白血病（AML）有关。Magro等人的研究示PG和Sweet综合征中的嗜中性粒细胞单克隆体与潜在骨髓异常无关。已报道，PG患者皮损中克隆性T细胞扩增，这表明异常T细胞反应存在的可能。在PG皮损中存在克隆T细胞扩张，证明T细胞反应异常的可能性。已描述中性粒细胞减少或白细胞粘附缺陷1型患者出现PG。此外，中性粒细胞减少或中性粒细胞增多出现自相矛盾，其存在意义模糊。

2.2遗传影响

IBD和PG存在某些遗传相似性。他们都可出现中性粒细胞转移介质（IL-8RA位点），PR结构域蛋白质和基质金属蛋白酶-3组织抑制剂增加，这与自身免疫性疾病的发展有关。炎症小体通常为在骨髓细胞和角质细胞中表达的寡聚体蛋白质。他们可能参与多形核中性粒细胞（PMN）的募集/激活，例如在15号染色体脯氨酸丝氨酸苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1(PSTPIP1)基因突变相关病例中。更重要的是，肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）和蛋白2相互作用是IBD相关的基因位点，并可增加PG并发的易感性。Braswell等人认为这些基因位点的共享可能揭示了IBD和PG，以及另一种肿瘤坏死因子（TNF）反应性疾病银屑病发展的共同途径。可导致高凝状态和溃疡风险的亚甲基四氢叶酸还原酶的缺乏，与PG样皮肤溃疡出现有关。影响JAK2（一种通过多种细胞因子[包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子]发送信号的非受体型酪氨酸蛋白激酶）突变的因素也与骨髓性增生性疾病的发病机制有关，且近期报道在PG患者中出现。据认为，GM-CSF通过对嗜中性粒细胞粘附和增殖作用在嗜中性粒细胞皮肤病中具有潜在作用。GM-CSF可刺激巨噬细胞和中性粒细胞，导致炎症介质和IL-17细胞因子的产生。

PG的遗传影响在PG相关遗传综合症中得到了最好的证实。PG是化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮（PAPA）综合征的一部分-一种IL-1过量的自身炎症性疾病（表2PG相关综合征）。坏疽性脓皮病、痤疮、化脓性汗腺炎（PASH）综合征均出现PSTPIP1基因突变，其可编码CD2结合蛋白1。突变的PSTPIP1通过增加与热蛋白的结合（图1）造成无数影响，如炎症小体的抑制作用和caspase1活化作用下降，导致IL-1β和IL-18增加，且最终驱动前述症候相关的中性粒细胞浸润。

表2坏疽性脓皮病相关综合征

图1，脯氨酸丝氨酸苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1(PSTPIP1)基因突变与若干自发炎症性坏疽性脓皮病综合征（如PAPA和PASH）有关。

2.3炎症

PG患者皮损处炎症介质升高，表明其病理性炎症过程。组织学特征包括真皮内成熟、看似正常的中性粒细胞，但各种研究示他们的功能异常，而在某些患者中出现整合素表达增加或整合素信号失调。

已报道，PG患者溃疡伤口边缘T细胞和巨噬细胞受累，且CD3＋T细胞和CD163＋巨噬细胞水平升高。在创伤处发现IL-8（趋化因子[白细胞介素8][CXCL8]），其也被称为中性粒细胞趋化因子；因此，T细胞和巨噬细胞通过异常的细胞因子信号在疾病发作中发挥关键作用。此外，Caproni等人发现了PG皮损处T调节细胞和Th17效应细胞比例下降，并提出抗Th17作为替代疗法。趋化因子在外周血中的表达也有明显异常，证明极化的淋巴细胞针对Th1/Th17表型，伴Th2和T调节细胞下调。