再生障碍性贫血健康宣教手册

一、  疾病篇

1.什么是再障

再障，是再生障碍性贫血的简称（英文aplastic anemia, AA）。是指由化学、物理、生物因素或不明原因引起的骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，骨髓无异常细胞浸润和网状纤维增多，临床以贫血、出血和感染为主要表现。北京协和医院血液内科韩冰

再障，可分为遗传性和获得性再障，前者对免疫抑制治疗效果不佳，根治的方法为骨髓移植。后者还要区分原因，70-80%的患者为免疫机制相关的，可以采取免疫抑制治疗。目前多数学者将再障视为器官特异性自身免疫病。自20世纪60年代 开展造血干细胞移植和70年代 开始免疫抑制治疗，再障患者预后也明显改善，加之近年血制品支持治疗的进步和新型抗生素的应用，多数患者得以救治并长期生存。

    再障在欧美为罕见疾病，发病率为2个／百万人口；亚洲国家再障发病率明显高于西方国家。我国病率约为8个／百万人口，可见于各种年龄和性别人群。由于我国庞大的人口基数，再障的实际发病人数较多。

2.再障的病因及发病机制

病因：

再障可由遗传异常所致，为先天性再障，如 Fanconi贫血、先天性角化不良、先天性纯红细胞再生障碍性贫血等。但绝大多数患者是获得性的，在获得性再障中，部分可找到明确的原因：如物理的、化学的和生物因素等。放射治疗、细胞毒药物化疗、其他化学药物应用、病毒感染和某些疾病都可以引起再障的表现。但多数患者没有明显的原因，为特发性的，被认为机体自身免疫异常，对自身的造血细胞攻击有关。根据再障病因分类见表1。    

表1  再生障碍性贫血病因分类

     遗传性再障

         Fanconi贫血

         先天性角化不良

         Schwachman-Diamond综合征

     获得性再障

        继发性再障

          药物和化学物质

          放射线

          病毒(EB病毒、肝炎病毒、微小病毒和艾滋病病毒等)

          细菌(结核杆菌等)

          免疫性疾病

          阵发性睡眠性血红蛋白尿症

          妊娠

          混杂因素

     特发性再障

        约占全部病例的70％

大多数抗肿瘤化疗药在超过一定剂量时可以引起可逆性再障。

有些化学药物及毒物可能在一些特质性人群中引发再障，其中很多药物在临床上已很少使用。常见可能引起再障的药物如：解热止痛药（如非那西汀、阿司匹林，水杨酰胺等）、抗心律失常药（如奎尼丁、乙胺碘呋酮）、抗惊厥药、抗组胺药、抗高血压药 （如巯甲丙脯酸，甲基多巴）、抗炎药（如青霉胺、保泰松、非类固醇药、布洛芬、萘普生等）、一些抗生素（如二甲氧苯青霉素、链霉素、B-内酰胺类抗生素、两性霉素、氟胞嘧啶、氯喹、乙胺嘧啶、磺胺药等）、抗血小板药（噻氯匹定）、抗甲状腺药（甲巯咪唑、甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶等）、镇静药及其衍生物（氯丙嗪和其他吩噻嗪)、利尿药、降血糖药及一些其他药物（如别嘌呤醇，干扰素等）。

有些药物所致再障是由于药物的细胞毒药理作用所致，与药物使用剂量有关，只要达到一定剂量在所有个体均可导致骨髓造血功能减低，是可预见的，且常是可逆性的；有些是不可预见的特质性的，和药物使用剂量关系不大，仅在个别患者发生造血功能障碍，多系药物的过敏反应，其导致的造血衰竭一般均呈持续性，极少自发缓解。

发病机制：

对再障的发病机制有一逐渐认识过程，大概归纳为以下三个方面：

（1）造血干细胞数量减少和内在缺陷，也可以理解为造血细胞的种子除了问题，不能生根发芽，形成正常的血细胞。

(2) 造血微环境支持功能缺陷，好比患者造血种子生长需要的土壤状态不佳，不能支持造血干细胞的生长。

（3）异常免疫反应损伤造血干细胞：可以理解为各种免疫攻击，象害虫一样妨碍了造血干细胞的生长。大多数再障患者经免疫抑制治疗后，其自身造血功能可能得到改善，异基因骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)治疗重型再障需用免疫抑制剂作预处理才能植活，这些都为异常免疫反应损伤造血干细胞的发病机制提供了有利的证据。免疫损伤机制的研究，也为临床上治疗再障提供了理论依据。大多数获得性再障，为此种发病机制。

3.再障的临床表现

再障临床表现主要为贫血、出血和感染。临床表现的轻重取决于血红蛋白、白细胞和血小板减少的程度，也与骨髓衰竭和外周血细胞减少发生的急缓程度有关。

    出血是再障最常见的症状，患者也常由此而就医。皮肤紫癜、鼻出血和齿龈出血最为常见，有时患者还可有口腔血疱。育龄女性可表现月经过多、经期延长和阴道不规律出血。再障较少以消化道、泌尿道和其他内脏出血为早期表现，严重出血常发生于伴有感染、糖皮质激素治疗、有创操作和其他临床表现已经相当明显的患者。

    再障贫血症状与其他疾病贫血症状相似，不具特征性。患者可乏力、头晕、心悸、气短和耳鸣等。贫血常进行性加重，不同患者贫血进展速度可明显不同，患者就诊时多呈中、重度贫血。较长病史的非重型再障，有时贫血已达重度，甚至极重度，但患者仍可生活自理，并无相应临床症状。

以感染为首发症状的再障较为少见。但多数患者在疾病过程中发生感染，主要取决于中性粒细胞减少的程度和速度。感染常见部位为口腔、呼吸系统、皮肤软组织和会阴肛门周围。感染致病微生物以细菌最常见，其中革兰阴性细菌占大多数，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌等。近年随着各种留置导管的广泛应用，革兰阳性细菌和念珠菌感染有增多趋势。粒细胞缺乏患者发生丝状真菌感染，特别是侵袭性曲霉菌感染并不少见，治疗较为棘手，是近年再障患者致死的重要原因之一。

    另外，不少再障患者缺乏明显临床症状，由常规查体检出，或者就诊其他疾病时检查血常规发现。

    再障患者体格检查主要为贫血和出血相应体征。患者通常没有肝、脾和淋巴结肿大，无胸骨压痛，除肝炎相关再障外也不应出现黄疸。若全血细胞减少患者表现上述这些体征，常提示为其他疾病而非再障。

4.再障的分型

我国学者根据再障骨髓造血衰竭严重程度和临床病程进展情况，将再障分型为急性再障和慢性再障，两种类型再障临床表现分别为：

1．急性再障或重型再障（SAA）  急性再障的特点为起病急、进展迅速和病程短，发病初期贫血常不明显，但随着病程进展，贫血进行性加重，多有明显乏力、头晕和心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善。出血和感染常为起病时的主要症状，几乎每例均有出血，出血部位广泛，除皮肤和黏膜(口腔、鼻腔、齿龈和球结膜)等体表出血外，常有深部脏器出血，如便血、尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮肤疖肿、肠道感染和尿路感染较常见。严重者可发生败血症。感染往往加重出血，常导致患者死亡。

实验室检查方面，外周血血常规检查：须具备以下3项中之2项：①网织红细胞<1％，或绝对值<0．015×1012／L；②白细胞明显减少，中性粒细胞<0．5×109／L；③血小板<20×109／L。 骨髓象：①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多；②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。其中，外周血中性粒细胞<0．2×109／L者，称为极重型再障（VSAA）。

    2．慢性再障或普通型(CAA)

慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢和病程较长。贫血为首发和主要表现，输血可改善乏力、头晕和心悸等贫血症状。出血一般较轻，多为皮肤和黏膜等体表出血，深部出血甚少见。病程中可有感染和发热，以呼吸道感染多见，相对较轻，容易控制。

实验室检查方面，外周血血常规达不到上述重型再障标准。骨髓象：三系或两系减少，至少一个部位增生减低，如增生活跃，红系中常有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少；骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。

    注意：部分慢性再障患者病程中病情可能发生变化，临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同，称重型再障Ⅱ型(SAAⅡ型)。

5.再障的实验室检查

（1）血象  呈全血细胞减少，少数病例早期可仅有1系或2系细胞减少。贫血可为正细胞正色素性贫血；不少患者MCV在正常上限，或呈大细胞性贫血，但 MCV大多<110 fl。网织红细胞绝对值减少，急性再障网织红细胞比例小于1％。白细胞数量减少，其中中性粒细胞减少尤明显，急性再障均低于0．5×109／L。淋巴细胞数量相对增多，比例增加。血小板不仅数量少，而且形态较小，可致出血时延长，血管脆性增加，血块回缩不良。急性再障血小板常低于20×109／L。外周血细胞涂片可见白细胞和血小板数量减少，白细胞以淋巴细胞为主，有时可见中性粒细胞胞质中毒颗粒；红细胞和血小板形态无明显异常。

（2）免疫功能检测： 包括T细胞亚群，HLA-DR等细胞免疫功能检测，以明确患者的免疫功能状态。

(3) 酸溶血试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验；流式细胞仪测外周血红细胞和中性粒细胞CD59、CD55，粒细胞Flaer等除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）或AA/PNH综合征。

(4) 年龄<40岁者可以检测HbF％，外周血细胞染色体断裂分析，端粒酶基因突变和端粒长度检测，以除外Fanconi贫血、先天性角化不良（DKC）等遗传性骨髓衰竭疾病。

(5) 血清叶酸和维生素B12浓度测定，以除外巨幼细胞性贫血。

(6) 病毒检测，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、HIV和CMV、微小病毒B19等。

(7)免疫指标筛查，除外免疫性疾病。

(8)铁代谢  再障患者如果存在输血依赖，则出现血清转铁蛋白饱和度增加，铁蛋白增高，导致骨髓细胞内外铁和肝脾、心脏等脏器储存铁均增加，出现铁过载。

(9) 骨髓象  骨髓细胞形态学分析是再生障碍性贫血最重要的检查之一，仔细进行骨髓细胞形态学分析，可对大多数由血液系统疾病导致的全血细胞减少患者作出明确诊断或提供重要线索。再障患者骨髓可呈油状或稀水样，抽吸顺利。若骨髓干抽提示可能不是再障，需注意骨髓纤维化和其他恶性血液病及骨髓转移瘤等。

    再障骨髓涂片肉眼观察可见油滴增多。镜检骨髓小粒空虚，造血细胞减少，多呈非造血细胞支架，非造血细胞常超过50％。再障多部位骨髓增生减低（至少应检查2个以上部位），三系造血细胞明显减少，非造血细胞包括淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞和网状细胞增多，巨核细胞明显减少或缺如。急性再障骨髓有核细胞减少多更为明显，甚至胸骨骨髓增生也重度减低，残存细胞多为淋巴细胞和其他非造血细胞。慢性再障与急性再障骨髓改变相似，多数病例骨髓增生减低，三系造血细胞减少，其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更明显，非造血细胞增加，比例大于50％。慢性再障骨髓可有散在增生灶，如穿刺遇增生灶，骨髓可增生活跃，呈红系代偿性增生，但成熟停滞在较晚阶段，因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。尽管增生活跃甚至明显活跃，慢性再障骨髓巨核细胞数量仍是减少的。

    再障骨髓幼红细胞可表现形态异常，主要为轻度的巨幼样改变、核质发育不平衡和退行性改变等。再障红系发育异常形态学改变不似在骨髓增生异常综合征那样明显，并且未经治疗的再障骨髓极少有粒系和巨核细胞形态异常。

(10)骨髓活检  所有再障患者均应进行骨髓活组织检查以评价骨髓造血面积，活检标本至少应 lcm长，取材不理想者须再次重取。再障骨髓组织呈黄白色，增生减低，主要为脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞。上述细胞比例大于50％，并可见骨髓间质水肿和出血。正常骨髓造血随年龄增大而逐渐减少，正常儿童和年轻人髂骨活检标本80％(60％-100％)为造血骨髓，而老年人仅30％。因此，评价骨髓造血面积时必须考虑年龄因素的影响，在儿童和老年人尤其如此。一般将30％作为正常成人骨髓造血面积下限。

      (11) 造血祖细胞培养  部分粒、单核系祖细胞(CFU， GM)、红系祖细胞(BFU-E和CFU-E)及巨核系祖细胞(CFU-Meg)均减少。部分急性再障成纤维祖细胞 (CFU-F)亦减少，慢性再障半数正常，半数减少。

     (12) 细胞遗传学检查 用来鉴别再障和低增生骨髓增生异常综合征（MDS）。再障很少出现细胞遗传学异常，而MDS中细胞遗传学异常较为常见，如果出现特征性细胞遗传学异常，如-Y，+8或20q-等，考虑拟诊MDS。

(13) 核素骨髓扫描  用同位素标记骨髓造血组织或骨髓间质，可全面估计造血组织分布和骨髓受损程度。急性再障正常造血部位明显减少，慢性再障正常造血部位减少，常可见局部代偿造血，可用来评估全身的造血情况。

6.再障的诊断及分型标准

诊断注意事项：临床上，全血细胞减少的患者应考虑再障的可能，典型病例一般诊断不难；但不典型病例，如早期病例，临床表现和实验室检查特征尚不明显，或再障合并或叠合其他临床病症，则诊断也可有一定困难。

    与其他疾病一样，再障诊断也需要详细询问病史、全面仔细的体格检查以及必要的辅助检查。病史中强调对于职业史，化学和放射性物质接触史的询问，发病前6个月内应用的药物应详细记录。凡临床表现为进行性贫血、出血和易感染倾向，如全血细胞减少，查体无肝、脾和淋巴结肿大，均应考虑再生障碍性贫血的可能。儿童和年轻患者的发育迟滞、畸形、皮肤色素沉着、黏膜白斑和指甲营养不良等，须怀疑先天性再生障碍性贫血，包括Fanconi贫血和先天角化不良等。

    血液学检查对于本病诊断的意义毋庸置疑。外周血应进行全细胞计数，包括网织红细胞计数。骨髓检查应包括骨髓液涂片和骨髓活检，是诊断本病最重要的依据。临床怀疑再生障碍性贫血而骨髓检查不典型者，应多部位多次穿刺和活检。

    另外，尚需检查肝功能、病毒学检查、血清叶酸和维生素B，，以及自身抗体检查等。流式细胞术检测阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)小克隆，以及外周血和骨髓细胞遗传学检测，有助于进一步肯定诊断再生障碍性贫血，排除其他临床、实验室表现相似的疾病。儿童和35岁以下年轻患者应常规进行染色体脆性试验以除外Fanconi贫血。

我国现行再障诊断标准，具体内容如下：

    1．全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少；

    2．一般无脾肿大；

    3．骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低；   

    4．能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病和恶性组织细胞病等；

    5．一般抗贫血药物治疗无效。

诊断再障后，可参考如下的分型标准：

重型再生障碍性贫血(SAA)：亦称重型再障I型（SAA I型）

    A．骨髓细胞增生程度<正常的25％；如<正常的50％，则造血细胞应<30％；   

    B．符合以下3项中至少2项：

    (1)中性粒细胞<0.5×109／L；

    (2)血小板<20×109／L；

    (3)网织红细胞<20×109／L。

极重型再生障碍性贫血(VSAA)：①符合SAA标准；②中性粒细胞<0．2×109/L。

非重型再生障碍性贫血(NSAA)：不符合 VSAA，也不符合SAA的再生障碍性贫血

非重型再障病程中如病情变化，临床表现、血象及骨髓象与重型再障相同，称重型再障          Ⅱ型(SAA Ⅱ型)。

7.再障的鉴别诊断

主要应与以下疾病鉴别。

    （1）阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)  AA与阵发性睡眠性血红蛋白尿症不发作型鉴别较困难。但该病出血和感染均较少、较轻，网织红细胞绝对值大于正常，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄索尿试验(Ruos)可阳性，酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒试验(CoF)多阳性，流式细胞术GPI锚联蛋白检测能快速、准确地将二者区分开来。

    （2）骨髓增生异常综合征(MDS)  AA与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难。但该病以病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见巨大红细胞及有核红细胞和单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃，有2系或 3系病态造血，巨幼样及多核红细胞较常见，中幼粒增多，核质发育不平衡，可见核异常或分叶过多。巨核细胞不少，淋巴样小巨核多见，组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性，环状铁粒幼细胞增多，小巨核酶标阳性。进一步可依据骨髓活检，白血病祖细胞培养(CFU-L)、染色体和癌基因等检查可加以鉴别。

    （3）急性造血功能停滞  常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关。起病多伴高热，贫血重，进展快，多误诊为急性再障。急性造血功能停滞的下列特点有助于鉴别：①贫血重，网织红细胞可为0，伴粒细胞减少，但血小板减少多不明显，出血较轻；②骨髓增生多活跃，2系或3系减少，但以红系减少为著，片尾可见巨大原始红细胞；③病情有自限性，不需特殊治疗，2-6周可恢复；④血清铜显著增高，红细胞铜减低。

    （4）骨髓纤维化(MF)  慢性病例常有脾肿大，外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检显示胶原纤维和(或)网状纤维明显增生。

    （5）急性白血病(AL)  特别是低增生性急性白血病可呈慢性过程，肝、脾和淋巴结肿大，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆。应仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒、单或原始淋巴细胞明显增多。骨髓活检也有助于明确诊断。

   （6）恶性淋巴瘤  常伴有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾和淋巴结肿大，黄疽和出血较重，也可外周血全血细胞明显减少，骨髓细胞增生减低，常有噬血细胞现象。仔细查体、多部位骨髓检查和淋巴细胞免疫表型检测，以及免疫球蛋白重链基因重排／T细胞受体基因重排检测，常有助于淋巴瘤诊断。

    （7）其他需除外的疾病  毛细胞白血病、儿童急性淋巴细胞白血病前期、长时间饥饿和厌食症、结核病、骨髓转移癌和脾功能亢进等。

8.再障的危害

再生障碍性贫血是由于人体骨髓造血功能出现故障后出现的血液病。它对我们的健康威胁很大。

再生障碍性贫血能导致患者出血。再生障碍性贫血患者的血小板减少所致出血常常是患者就诊的主要原因，同时也是再生障碍性贫血疾病的并发症，表现为皮肤淤点和淤斑、牙龈出血和鼻出血，在年轻女性可出现月经过多和不规则阴道出血。不要小看再生障碍性贫血患者的出血情况，严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血少见，且多在病程晚期。患者出现严重鼻出血、视物不清、头痛、恶心呕吐，常是致命性颅内出血先兆表现，临床要充分予以注意。不及时就医的话，往往会剥夺再生障碍性贫血患者的生命。

贫血现象也是再生障碍性贫血的危害之一。红细胞减少所致贫血常为逐渐发生，患者出现乏力、活动后心悸、气短、头晕、耳鸣等症状。少数患者因对贫血适应能力较强，症状可较轻与贫血严重时合并贫血性心脏病。

再障患者还可以合并非常严重的感染，尤其是重再患者。感染可以是各种常见的细菌、真菌、病毒以及各种少见的条件致病菌的感染，导致病情危重；而且，再障患者往往对各种抗生药物疗效不佳，或成为慢性感染状态。严重的感染往往是再障患者的主要死亡原因。

由此可见，再生障碍性贫血危害性确实很大，我们要客观地看待再生障碍性贫血的危害。由于再生障碍性贫血危害性大，及时治疗再生障碍性贫血就显得特别重要，临床上用来治疗再生障碍性贫血的方法有不少，治疗此病的效果都不错。

治疗篇

再障的治疗大体可分为支持治疗和疾病针对性目标治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症；目标治疗从根本上改善受损的造血干细胞，治疗疾病本身，如异基因造血干细胞移植(allo-SCT)或者免疫抑制治疗 (IST)，使残存的正常或受损干细胞恢复造血。

再障罕有自愈者，一旦确诊，应明确疾病严重程度，在专业中心进行恰当的处理措施，对疾病治疗开展得越早越好。新诊断的再障患者，若是重型再障，标准疗法是有HLA相合的同胞供体行同种异体骨髓移植，或联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢菌素（cyclosporin A, CsA）的免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy, IST）。近年来，重型再障行HLA相合无关供者移植取得长足进展，可以用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型再障患者。

骨髓移植或IST前必须控制出血及感染，在感染或未控制出血情况下行骨髓移植或IST风险很大。感染是再障常见的死因，由于再障患者中性粒细胞缺乏短期之内难以恢复，在有活动性感染，如肺部感染时，行骨髓移植或IST可以为患者提供的造血干/祖细胞，或纠正异常免疫，从而为再障患者赢得恢复造血可能的机会。延迟移植会加重肺部感染。

<!--[if !supportLists]-->1. <!--[endif]-->支持治疗      

预防感染应注意饮食及环境卫生，重型再障保护性隔离；避免出血，防止外伤及剧烈活动；杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物；必要的心理护理。

再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少，可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞<0.2×109/L者需预防性应用抗生素及抗真菌药物并且注意饮食避免细菌及真菌污染。中性粒细胞（0.2-0.5）×109/L者预防用药利弊尚难确定，依患者既往感染情况而定。

重型再障患者应住院被单独隔离，有条件者可使用层流病房。定期口腔护理；预防性应用抗生素及抗真菌药物；移植的再障患者应予以预防性抗病毒及预防性抗肺囊虫治疗如SMZco。

与再障患者积极沟通，和其家人、朋友一起为提供心理方面支持。由于再障是慢性经过，且对治疗反应慢易在疾病早期给患者造成压力。病情恢复超过6个月以上，应向患者及家属说明有时恢复可以是一年或更长，延迟恢复并不少见，鼓励患者坚持治疗，不能放弃或随意改用其他不适合的方法/药物。

２.对症治疗

血制品的输注：

再障患者输注红细胞和血小板对于维持血细胞计数是必需的。输血以能改善患者贫血症状，缓解缺氧状态为宜，无需将血红蛋白水平纠正至正常值。一般在Hb<60g/L时输注，或伴有难以耐受的贫血症状。老年（>65岁）、代偿反应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等），这些情况下，可放宽输注阈值，不必Hb<60g/L。尽量输注输红细胞，即使再障患者白细胞或/及血小板数减少，其贫血都应该输浓缩红细胞，而不是输全血。有发生心力衰竭风险者，控制输注速度，2～4小时予以1个单位红细胞（最好是浓缩红细胞），可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。

建议存在血小板消耗危险因素者如感染、出血、或使用抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等可在血小板<20×109/L时输注血小板，活动性出血可能发展为大出血，应输注浓缩血小板。已发生严重出血，内脏如胃肠道出血、血尿，或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状，怀疑颅内出血时，应即刻输注单采或浓缩血小板。

可能的情况下，应尽量减少输血，延长输血间期，避免发生输血性血色病。为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险，建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体，导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏，而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板，而某个家庭成员能够提供最相合的血小板，可以作为例外情况紧急输注用。

预防出血除输注血小板外，使用保持口腔卫生、口服止血药物、激素控制月经等措施，也有所帮助。ATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。

对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞，但副作用大，目前临床上已少用。粒细胞输注的指征为：中性粒细胞持续<0.5×10^9/L，不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗仍无疗效，骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短（6～8小时），需连续输注，一般为5～7天。输注粒细胞愈多，在感染灶内分布亦愈多，效果愈好，故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。

长期输血导致血清铁蛋白水平超过1000μg/L时应给予祛铁治疗。

治疗感染

再障患者发热需要立即住院治疗，应按照中性粒细胞减少发热的治疗原则来处理患者。发热患者应行肺部和鼻窦的检查，包括X线片和CT扫描。肺部和鼻窦感染者常存在真菌感染。

一般抗生素推荐联合应用广谱抗生素，如β-内酰胺类抗生素+氨基糖苷类，有培养结果后，依药敏情况再选择针对性抗生素。药物的选择还应参考既往患者的感染史和抗生素应用情况。

持续发热者则早期应用全身性抗真菌治疗。再障患者中性粒细胞减少时间长，一旦出现曲霉菌感染则很难治愈。诊断为真菌感染者应全身性使用一线抗真菌药物，怀疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦应全身性使用一线抗真菌药物。及时的免疫抑制剂治疗改善患者的白细胞数量，是有效降低再障患者感染的手段。

３.造血因子的治疗

在使用免疫抑制治疗或骨髓移植治疗时，联合使用G-CSF 5μg/kg/d皮下注射，可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能，尤其时合并感染的患者，可以加速粒细胞的恢复，但对患者的长期预后并无太大影响。

其他刺激因子如促红细胞生成素（ＥＰＯ）及促血小板生长因子IL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。有条件的患者可酌情使用。

４.免疫抑制剂治疗（immunosuppressive therapy, IST）

重症再障应在能够提供必要的安全保障，有ATG使用经验的医护人员，包括能够认识和处理ATG的不良反应的医院使用。

重型再障ATG联合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大约75%-85%，重型再障患者单用ATG、CsA的无病生存及有效率明显低于ATG联合CsA，轻型再障患者可单独使用CsA。ATG联合CsA多在3-4个月后才起效。有效后应继续使用CsA达２－３年，缓慢减量，减量过快会导致疾病复发。有报道再障患者IST后可能出现迟发性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、实体肿瘤。

ATG联合CsA的IST治疗适用于：（1）输血依赖的轻型再障患者；（2）非输血依赖的轻型再障患者，粒缺有感染风险；（3）重型再障。

非输血依赖且血细胞计数在安全范围内的轻型再障再障患者，可以选择CsA治疗。

①IST使用方法

ATG是强效免疫抑制剂，有抗血小板活性，再障患者应用ATG需要密切监测，积极预防和治疗发热和感染，保证足够的血小板计数，一般在20×109/L以上。

目前国内市场用于再障治疗的ATG主要有：猪AＬG，剂量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即复宁，健赞），剂量在2.5-3.5mg/kg/d。

ATG/ALG需应用5天，每天通过静脉输注12-18个小时。兔ATG先将2.5mg或猪ALG 25mg加到100ml 生理盐水中静脉滴注>1小时行静脉试验，观察是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则不能输注。猪ATG常备有皮试用药，但多呈阳性, 兔ATG无需皮试。

每次用ATG/ALG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与ATG/ALG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。

用药期间尽量维持血小板计数在>20×109/L，输ATG/ALG之前应该保证血小板足够数量，不能在输注ATG/ALG的同时输注血小板。

血清病一般出现在ATG治疗后的第7到30天。因此糖皮质激素足量用至21天，随后减量，2周后减完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整激素用量和疗程。

CsA口服3-5mg/kg/d，可以与ATG/ALG联合治疗，一同开始，或在停用糖皮质激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度（谷浓度）是成人150-250μg/L。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月，随后缓慢减药，每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。

第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月，最好6个月，因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG/ALG，一般选择另一动物来源的ATG/ALG，以减少过敏反应和血清病机会。

②IST在老年患者中的应用

ATG/ALG治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓度在100-150μg/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。

③疗效判断

由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可，疗效评判应该是没有使用造血因子的患者，至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。

④ATG治疗后的随访

接受ATG/ALG和CsA治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。

５.异基因造血干细胞的移植

初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：（1）重症或极重症再障患者；或输血依赖的非重型再障患者（2）年龄<40岁；（3）有HLA相合的同胞供者。

重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理，植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病（aGVHD）较少见，慢性GVHD达30%-40%，成为影响患者远期生活质量的主要问题。

HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议，年龄超过40岁的重型再障，在ATG联合CsA治疗失败后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鉴于移植风险增加，建议于有经验的中心进行。

推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞，外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD，生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易，且可以避免应用G-CSF。回输细胞建议至少3×108单个核细胞/kg，CD34+细胞至少3×106/kg。

性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估，供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高，男受者女供者严重GVHD风险增加，而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。

与骨髓移植相比，脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植，面临的最主要问题是植入失败。

无关供者骨髓移植

满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植：

a有完全相合（在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原）供者

b年龄<50岁者（若50-60岁间，须一般状况良好）

c重症或极重症再障患者

d没有HLA相合的同胞供者

e至少一次ATG/ALG和CsA联合治疗失败

f骨髓移植时没有活动性感染和出血

无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG/ALG治疗都需要慎重考虑，尤其是临床症状较轻的患者。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善，无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG/ALG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG/ALG治疗无效者，易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化，导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险，需要在有相关经验的中心进行移植。

６.合理选择治疗方案

（1） 普通型再生障碍性贫血（non-SAA）

定期检测外周血象，当血相变化影响生活质量时，可开始再障的治疗。慢性再障的治疗包括一般支持治疗、雄激素±CsA，当病情加重时按重型再障治疗。用法如下：

A. 司坦唑醇(康力龙)：2mg tid或十一酸睾酮 40mg tid, 有效者逐渐减量维持治疗2年左右。用药期间监测肝肾功能。

B.环孢菌素A：3-5mg/kg/d，分两次（q12h为宜）口服，监测谷值血药浓度，以浓度在150μg-250μg/L为宜。疗程2年，有效者逐渐减量维持。用药期间监测肝肾功能，并酌情减停药物。

如果病情进展为血制品输注依赖或粒细胞减少合并感染或SAA，可按SAA处理。

（2）重型再生障碍性贫血（SAA）

SAA宜及早行HLA匹配同胞供者的异基因骨髓移植（Allo-BMT）或ATG/ALG+CsA。

年龄<40岁，有HLA相合的同胞供者，可选择HLA Allo-BMT，否则可选用CSA+ATG/ALG。

年龄>40岁，及时予以强化IST（即CSA+ATG/ALG）；如6个月时无治疗反应者， 可考虑行第二程ATG/ALG（可考虑换用不同的种属来源的ATG）治疗，或同时寻找HLA相合的同胞供者、无关或半相合供者，有条件时可考虑allo-BMT；如第二程ATG/ALG治疗仍无反应，可考虑无关或半相合Allo-BMT或其他临床试验、或支持治疗维持。

7.常见用药的不良反应及处理

（1）雄激素：

作用特点： ①雄性激素的往往起效慢，疗程长，缓解率高低与疗程长短有关，用药3个月缓解率在35 %-53%，6个月达45% -60%。②单独用药可出现治疗后恢复不完全，有25%-50%的有疗效患者停药后要复发，但复发后再用药仍有效。③部分患者对雄性激素有依赖性、耐药性。雄性激素主要适于慢性再障，当造血微环境健全，尚有残留造血细胞者疗效明显。

　　不良反应：①雄性化作用及对再生障碍性贫血患者生殖系统影响，如女性毛发增多、闭经、阴蒂肥大、声音粗而低哑、乳房缩小；在儿童期长期用药可导致女性男性化。② 肝脏有损害，可出现黄疸，转氨酶及碱性磷酸酶升高等。故用药过程中定期查肝功，及早发现肝损害。③其他，如由于水钠潴留，水肿等，可对症处理。雄激素的不良反应一般较轻微。

    （2）环孢霉素A：   

有口服剂静脉两种剂型，临床常用口服。环孢霉素常见不良反应包括：①肾毒性：约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害等；②肝毒性：低蛋白血症、高胆红素血症、血清转氨酶升高； ③神经系统：运动性脊髓综合征，震颤、感觉异常等，较少见；④胃肠道：厌食、恶心、呕吐；⑤高血压、多毛症；⑥牙龈増生伴出血、疼痛，牙龈増生一般可在停药6个月后消失。⑦静脉给药偶可见急性过敏反应。一旦发生应立即停药，严重者静注肾上腺素和给氧抢救。

应经常监测本品的血药浓度，维持合适的药物谷浓度，如发生不良反应，应立即给予相应的治疗，并减少药物的用量或停用。 

（3）ATG/ALG:

为静脉制剂，常见副反应包括：①过敏反应：表现为寒战、发热、心跳过速、呕吐和呼吸困难。罕见迟发性过敏反应，如初次使用后7-21日，可能会发生血清病（发热、搔痒、皮疹伴有关节痛）。速发严重过敏反应极为罕见。常见和极严重的副反应发生在第一次滴注后。应用皮质醇和抗组胺制剂进行预防治疗并减慢滴速或增加稀释液量（等渗0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液）可降低或减轻副反应的发生。②血相短期下降：有患者在使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与所产生的抗体有关的副反应报道，包括交叉反应导致的中性粒细胞降低和血小板降低。这类反应可能发生在治疗的前2天或治疗结束后。监测白细胞和血小板计数，并予对症处理，可降低这类副反应的发生和严重程度。③并发感染：有使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后，发生与免疫过度抑制相关的副反应，包括感染性合并症（细菌、真菌、病毒及原虫类），可进行相应的抗感染治疗。④远期副作用：罕见恶性病（特别是淋巴细胞增生症）的报道，常在异基因移植患者中出现，应特别谨慎前期协同使用免疫抑制剂治疗会导致的过度免疫抑制。⑤肝功能损害：发生率较低，可对症治疗。⑥局部副反应有输液处局部疼痛及末梢血栓性静脉炎的报道。

8.再障的预防

大多数再障病因不清，很难预防。对于体质敏感者，尽量避免使用可疑药物，避免暴露于环境中的不良因素，如空气污染、过度装修、各种有毒的化学物质，放射线等。

如果已经诊断为再障，应进行下列预防措施：预防出血：为了预防出血，要禁止用硬毛牙刷刷牙，牙签剔牙，进食宜慢，避免口腔粘膜及牙龈受损。预防鼻腔粘膜干燥，必要时涂油保护，禁止挖鼻孔，以免损伤鼻腔粘膜，引起出血。注意小便颜色，女患者注意月经量及时间。若出现头痛、头晕、恶心等，应及时到医院检查治疗。预防感染：冬季的寒冷是容易导致感染的，那么在生活中就要注意保暖，及时的增减衣服，避免受凉。个人的卫生一定要做好，必须要保持皮肤清洁，养成勤洗澡、更衣、剪指甲的好习惯，重再患者尽量采用无菌或少菌饮食。严禁滥用药物：生活中若是长期的滥用一些药物有可能会严重影响到自身的造血系统，从而导致该疾病的发生。因此，日常生活中一定要对那些可能会影响造血系统的药物合理利用，并尽量避免。若是不得已的情况必须服用，一定要在医生指导下用药，切勿盲目的用药。生活预防：饮食上要避免辛辣、刺激、过冷、过硬食物。易进食清淡易消化、富含维生素的食物。日常护理：日常生活要规律，情绪稳定，适当活动，避免劳累。避免接触有害物质、辐射及服用对骨髓有影响的药物。贫血、出血较重时，要卧床休息，减少活动，必要时住院治疗。

康复篇

1.家庭护理&生活指南

首先要保持居住环境的卫生与清洁，尤其是床单被罩要进行严格的消毒杀菌，定时开窗通风，保持室内通风。讲究个人卫生，饭后睡前漱口，防止口咽部溃疡。平时根据天气变化注意加减衣物；避免接触患有感冒、肝炎等传染性疾病的患者，尽量不去人流量大的公共场所。避免外伤出血，一旦出现牙龈出血、皮肤黏膜出血等，应根据病情适当的进行止血处理，发生胃肠道大出血或存在颅内出血的危险时，应及时就诊。多吃营养丰富，容易消化和清洁的食物。病人和亲属应积极配合医生，病人要保持平和心态，精神乐观，在保证休息和不影响病情恢复的前提下，合理安排生活，亲属要给与足够的关心和照顾。定期到医院复查和接受治疗，按医生的嘱咐服药。

2.保持合理饮食

再障的饮食无特殊要求，按个人口味调整。但一般要求为清洁食物，有营养、容易消化的食物。食物避免过于刺激、过于坚硬，从而导致口腔或食道受伤、进而发生溃疡或感染。如果对某些食物过敏，应尽量避免。

3.坚持治疗和定期复查

IST治疗有效的再障，多数在1个月以后才表现出血液学反应，有些反应更慢，可长达半年或更长时间，应帮助患者树立信心，出现治疗不顺利时，也应有一定耐心，与医生及时沟通。治疗有效时，需进行环孢霉素的维持治疗，如果过早停药或减量过快，可导致疾病的复发。

再障患者可以在病程中出现各种病情变化；同时，各种治疗再障的药物都具有一定的副作用，环孢素浓度也需要定期检测，以保证确切的疗效和可以接受的副作用；部分患者可能出现晚期并发症，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性白血病等，因此，应定期复查。

4.进行适度锻炼

    急性再障患者往往病情危重，血小板和白细胞很低，过度活动会导致出血和感染的风险增加，所以，应注意休息，避免过多活动。慢性再障或急性再障恢复期患者，如果血相尚可，可以适当活动，以身体可以接受为宜，不要勉强。等血相完全恢复后，再增加锻炼强度。