滤泡淋巴瘤的诊疗

诊断

典型免疫组化：CD10+, BCL2+, CD23+/-, CD43-, CD5-, CD20+,BCL6+. 少间的可有CD10-或BCL2-。常为单克隆免疫球蛋白轻链、CD19、CD20、CD10和BCL6表达，并且对CD5和CD23呈阴性。>85%由于 t(14;18) 而表达 BCL2，可PCR或FISH检测。

在缺乏BCL2表达或t（14；18）的局限性疾病的年轻患者中，需鉴别成人的儿童型滤泡淋巴瘤（PTFL）、1p36缺失的滤泡淋巴瘤和或TNFRSF14突变、伴有IRF4/MUM1重排的大B细胞淋巴瘤。考虑二代测序检测TNFRSF14和MAP2K1突变。伴有IRF4/MUM1重排的大B细胞淋巴瘤需考虑按照弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。有1-2级，Ki67>30%,但预后不好，目前尚未能有准确识别方法。

滤泡淋巴瘤分级（这个和分期不一样呦）[1]

●1 级 – 0 到 5 个中心母细胞/高倍视野 (hpf)（滤泡小裂）

●2 级 – 6 至 15 个中心母细胞/hpf（滤泡混合）

●3 级 – 超过 15 个中心母细胞/hpf（滤泡大细胞）。出于研究目的，3 级已细分为 3a 级（其中存在中心细胞）和 3b 级（其中存在中心母细胞）

1-2级按滤泡淋巴瘤治疗，3级按弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。

 

预后

无症状、稳定的 III 或 IV 期患者不需要立即治疗，但应密切随访。病程多变，一些患者病情稳定多年，而另一些患者进展更快。在极少数情况下，患者可能会出现持续超过一年的自发缓解。 

 

治疗方案的选择

I期或持续II期，首选局部放疗，亦可局部放疗联合化疗，或单独化疗。非持续II期，可选局部放疗联合化疗或观察。如完全缓解，观察。如未完全缓解，需重新做病理，除外转化或误诊。5年内3-6个月复查，一般2年内CT可半年做一次，超过2年每年做一次。

III到IV期，如想参加临床试验，有发热、消瘦或盗汗的症状，器官功能受到威胁，继发于淋巴瘤的症状或进行性细胞减少，淋巴瘤大包块，稳定或快速进展者可进行治疗，亦可参考上面的随访观察。其一线治疗方案如下。

一般首选苯达莫司汀加利妥昔单抗(BR)，因为其副作用少，与 R-CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松加利妥昔单抗）相比，疗效相似。

缺乏关于在具有更具侵袭性的组织学 3a 级疾病患者中使用 BR 的数据，但在这种情况下，对于患有临床侵袭性疾病的患者，R-CHOP 首选。二代CD20单抗Obinutuzumab可以提高无病生存期，但是否能提高总体生存期尚无定论。治疗方案均相对较安全，比如RCHOP，国外都是自己开车去门诊治疗。不过，用药后最好口服阿昔洛韦 0.4 一天2次，预防病毒感染。国内的化疗剂量比国外稍微低一点，比如激素用量。

R-CVP（环磷酰胺、长春新碱和强的松加利妥昔单抗）用于心脏病患者的替代方案，但预计会导致较低的反应率和较短的无病生存期。

Obinutuzumab已与苯达莫司汀、CHOP 和 CVP 联合使用，随后是 obinutuzumab 维持治疗。在一项研究中，这种策略提高了无病生存期，但与增加的毒性和成本相关 。这种方法的功效和毒性可能取决于所使用的化疗骨架。特别是，在基于苯达莫司汀的组合后接受维持治疗的患者中，非复发死亡率可能更高[2]。

虽然来那度胺联合利妥昔单抗(R 2 ) 成为 FL 患者的一种治疗选择，但通常将此方案保留给复发性或难治性患者。

许多试验评估R-CHOP，总体反应率 > 90%，大约一半的患者在 7 至 10 年后将存活而没进展。常见的副作用包括严重的中性粒细胞减少症（69%）和轻度至中度脱发、恶心、呕吐和输液相关反应。

在一项包含 534 名 II 至 IV 期 FL 患者的随机试验中，将标准 R-CHOP 与 R-CVP 和 R-FM（利妥昔单抗、氟达拉滨、米托蒽醌）进行了比较[3, 4]。与 R-CVP 相比，R-CHOP 和 R-FM 在 3 年（68% 和 63% 对 46%）和 8 年（49% 和 52% 对 42%）的 PFS 率更高。八年的估计总体存活率为 83%，并且与治疗没有差异。R-FM 具有较高的严重中性粒细胞减少症和继发性恶性肿瘤发生率，并且与因与淋巴瘤进展无关的原因而导致的较高死亡风险相关。

在上述 R-CHOP 与 BR 的随机试验中，总体反应率为 91%，中位进展时间为 6.8 年，四年 OS 率为 83%[5]。

 

维持治疗

NCCN指南推荐8-12周进行美罗华375mg/m2 治疗1次的维持治疗，维持2年；或者阿托珠单抗(Obinutuzumab，二代CD20单抗)1000mg 每8周1次，一共治疗12次的维持治疗。Obinutuzumab仅可延长无病生存，不能延长总体存活。有meta分析认为维持治疗可以延长半年的总体存活（11.5年延长至12年）。维持会增加感染概率，尤其是大于65岁以上患者。

 

放疗

主要用于股息治疗，或早期治疗，不能延长OS。

 

移植

自体移植可改善无病生存时间，但总体生存时间无改善。

 

部分参考文献：

[1].   World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC Press, Lyon 2008.

[2].   Marcus R, Davies A, Ando K, etc. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma[J]. The New England journal of medicine, 2017, 377(14): 1331-1344.

[3].   Federico M, Luminari S, Dondi A, etc. R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2013, 31(12): 1506-13.

[4].   Luminari S, Ferrari A, Manni M, etc. Long-Term Results of the FOLL05 Trial Comparing R-CVP Versus R-CHOP Versus R-FM for the Initial Treatment of Patients With Advanced-Stage Symptomatic Follicular Lymphoma[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2018, 36(7): 689-696.

[5].   Rummel M J, Niederle N, Maschmeyer G, etc. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet (London, England), 2013, 381(9873): 1203-10.

[6].    UPTODATE

[7].    NCCN指南2022年第2版。