视网膜静脉阻塞

【摘要】 视网膜静脉阻塞（RVO）是一种常见的高致盲性视网膜血管疾病，其影响患者视力主要的并发症为黄斑水肿（ME）。以往RVO继发ME的主要治疗方式是激光光凝疗法，但研究发现部分患者经激光治疗后未见明显疗效，并且可能出现一定的危害性。近年来，随着对RVO发病机制的进一步认识和研究，曲安奈德等糖皮质激素玻璃体腔注射或者后Tenon囊下注射；雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、康柏西普等抗血管内皮生长因子药物玻璃体腔注射，以及玻璃体视网膜手术治疗逐渐成为RVO继发ME治疗的主要研究方向。现针对RVO继发ME的最新治疗进展进行综述。

【关键词】 视网膜静脉阻塞；黄斑水肿；治疗；综述

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是继糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）之后的第二大致盲视网膜血管疾病[1-2]，多以眼底静脉充盈迂曲，视网膜出血、水肿、渗出为主要临床特点。在一项流行病学调查研究中发现，RVO的发病率为0.3%~2.1%[3-4]。根据缺血发生的部位，可将其分为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），BRVO较CRVO更为常见，约占RVO的80%[5]。RVO影响患者视力的主要并发症为黄斑水肿（macular edema，ME），现认为ME产生的原因主要包含2个方面，其一为血管闭塞后压力升高导致液体穿过血管壁渗出至相邻的视网膜组织中[5-6]；其二则为受损静脉的内皮细胞可能诱发视网膜微血管系统的慢性炎症、增加炎性介质使得血-视网膜屏障障碍，最终导致ME[7]。长期ME可导致黄斑发生退行性改变、色素增生等损害,中心视力将不可逆性地受损。这些高危因素引起RVO的作用机制可能包括以下方面：（1）高血压患者视网膜动脉管径细，静脉血流缓慢，易瘀滞或阻塞；（2）在筛板处视网膜中央动脉、静脉紧邻，且两者在交叉处有共同的鞘膜，在动脉硬化时，动脉压迫管壁较薄弱的静脉，使其管腔变窄，内皮细胞受压水肿、增生，管腔进一步狭窄，发生阻塞；（3）血管炎症时管壁水肿、内壁粗糙、管腔变窄、血流受阻，易形成血栓而并发RVO。已有大量关于血栓相关因子的研究发表，但至今关于RVO的发病机制尚未完全明确。荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）对于RVO的诊断具有重要意义，且还可以根据FFA影像上视网膜血流灌注程度不同将RVO分为缺血型与非缺血型，CRVO无灌注区域面积大于等于10 PD，BRVO无灌注区域面积≥5 PD即诊断为缺血型，非缺血型患者的预后好于缺血型患者，但两者分界线也不是绝对的，约30%的非缺血型患者可进展为缺血型，也有临床表现处于该两者之间的病例。RVO主要治疗原则为减轻ME、预防新生血管性并发症。静脉阻塞研究组（branch vein occlusion study group）提出格栅样光凝是治疗BRVO继发ME的金标准[8-9]，但有研究发现格栅样光凝治疗RVO视力的预后与对照组无明显差异，且全视网膜激光光凝疗法还可能导致周边视野损伤、暗适应下降。近年来，随着对RVO发病机制的进一步深入了解，其治疗方式也有新的进展。药物治疗主要有曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）、醋酸氟轻松、玻璃体腔植入药物缓释系统、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗；手术治疗主要包括视网膜玻璃体切割术、经玻璃体微穿刺术、视网膜静脉导管术、视网膜动静脉鞘膜切开术和放射状视神经切开术等[8-11]。现就静脉阻塞继发ME的治疗研究进展综述如下。

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药物治疗

1.1 糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎、抑制细胞增生以及抗新生血管生成的作用，故能减轻ME[12]。已有大量研究结果表明，糖皮质激素治疗RVO-ME具有良好的效果[13]。

TA是一种长效的脂溶性糖皮质激素，目前临床上采多用玻璃体腔注射TA的方式治疗ME，剂量为4 mg；重复注射间隔3~6个月。研究表明，TA一方面通过减少前列腺素的生成，降低血管的通透性，另一方面同时下调VEGF水平，减轻血-视网膜屏障的破坏，促进渗出吸收，从而达到治疗ME的目的[14]。玻璃体腔注射TA治疗ME的疗效已经得到了肯定，但仍然存在一定风险，如眼压升高、继发性白内障、视网膜脱离及视网膜毒性反应等，其中前两者是最重要的并发症[15]。这些并发症主要是由药物本身的毒性作用引起的。不同时期患眼眼压升高的原因并不相同，早期眼压升高的原因是糖皮质激素颗粒阻塞小梁网，阻碍房水的流通导致眼压升高，后期则是由于小梁网中出现糖皮质激素受体，眼内注射糖皮质激素使得小梁网生物化学和超微结构发生了改变，导致房水排出受阻，从而引起眼压升高。眼压升高与视网膜毒性反应都可能导致永久性的视功能丧失。尽管玻璃体腔注射TA疗法出现并发症的可能性较高，但TA价格相对较低，对于无法承担抗VEGF药物的患者，TA为其提供了一种可替代的治疗方案。研究发现后Tenon囊下注射TA对治疗非缺血型RVO-ME有效，且并发症明显减少[16]。我们前期的一项研究也表明，多种眼底疾病行后Tenon囊下注射TA，TA的质量浓度分布为玻璃体>房水>血浆，玻璃体内的TA质量浓度为血浆的70~98倍，最高质量浓度达到80 ng/ml，半衰期为17.1 d[17]。现已有研究陆续将后Tenon囊下注射TA用于葡萄膜炎、糖尿病性ME、湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration，AMD，wAMD）、RVO等疾病，证实后Tenon囊下注射TA相对于玻璃体腔注射下对治疗多种疾病具有较好的有效性及安全性[18]。近期我们的一项研究也表明，后Tenon囊下注射TA治疗RVO-ME是安全、有效的[19]。

地塞米松较TA具有更强的效用，且亲水性也更佳，但其半衰期仅为3 h，大大限制了其的临床应用[20]。美国研制的地塞米松缓释植入物（Ozurdex）是一种新型的生物降解缓释剂，克服了眼部给药屏障，还延长了地塞米松在眼内作用的持续时间[21]。一项GENEVA研究对1 256例RVO-ME患者进行了为期1年的随访观察，结果显示0.7 mg Ozurdex治疗后2个月视力提高最明显，之后逐渐下降，至治疗后6个月时降至最低，但治疗后6个月后再次进行Ozurdex治疗视力仍可继续提高且少有并发症发生，提示玻璃体腔内单次或重复注射Ozurdex治疗RVO-ME安全且有效[22]。

另外，Jain等[23]进行了一项玻璃体腔内注射醋酸氟轻松治疗CRVO-ME的研究，结果显示治疗后1、2和3年患者的BCVA平均提高了4.5、8.2和3.4个字母，黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）亦均明显改善，但缺点在于并发症多，白内障手术率高达100%。故学者认为对于人工晶状体眼进行该治疗可能更稳妥。

1.2抗VEGF药物

RVO-ME患者玻璃体腔内、房水中的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度较正常人高，且VEGF已被证实与RVO-ME的发生及发展有密切关系。研究发现，可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1）能影响血管的通透性，从而诱发炎症反应[24]，促使ME产生，而房水中以及玻璃体内的sVEGFR-2含量与ME的严重程度并无明显的相关关系[25]。因此，RVO-ME主要受sVEGFR-1而非sVEGFR-2的影响。Noma等[26]研究发现，伴视网膜缺血的CRVO患者房水中sVEGFR-1、VEGF、胎盘样生长因子、单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素（interleukelin，IL）-6和IL-8含量均较不伴视网膜缺血的患者高，而sVEGFR-2、重组人血小板衍生生长因子AA、可溶性细胞间黏附分子1、IL-12和IL-13在两者中则无明显差别，此外研究也发现高血压病程的长短与各种因子的水平也并无关联性。抗VEGF药物已成为近年来治疗RVO的研究热点，目前应用于RVO-ME患者治疗的抗VEGF药物主要有雷珠单抗、贝伐单抗和康柏西普。

雷珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，主要通过中和VEGF-A亚型的生物活性，抑制VEGF-A与其受体VEGFR-1和VEGFR-2结合起作用[27]。目前已有2个大型双盲、多中心、随机、对照的3期临床试验，BRAVO（雷珠单抗应用于治疗BRVO-ME试验）[28]和CRUISE（雷珠单抗应用于治疗CRVO-ME试验）[29]，评估了雷珠单抗治疗BRVO-ME（397眼）和CRVO-ME（392眼）的有效性和安全性。这2项研究均将患者分为雷珠单抗0.3 mg治疗组、雷珠单抗0.5 mg治疗组以及空白对照组，治疗方案为前6个月每个月注射1针，之后按需治疗。BRAVO研究显示，在治疗后12个月，雷珠单抗0.3 mg治疗组、雷珠单抗0.5 mg治疗组与空白对照组患者中心视力分别提高16.6、18.3和7.3个字符。CRUISE研究显示，在治疗后12个月，雷珠单抗0.3 mg治疗组、雷珠单抗0.5 mg治疗组与空白对照组患者中心视力分别提高12.7、14.9和0.8个字符。另外，这2项研究中CMT亦有所降低，应用雷珠单抗治疗的两组患者CMT下降更为显著。故相对于空白对照组，应用雷珠单抗治疗的患者，中心视力以及黄斑中心凹的结构能够得到更好的恢复。除此之外，另有一些样本量较小的临床研究观察证实了玻璃体腔注射雷珠单抗治疗RVO继发ME的有效性[30-31]。但因雷珠单抗半衰期较短，ME易复发，需要多次重复注射治疗，这不仅增加了患者潜在并发症的危险性，且费用昂贵，因此其临床应用受到了一定的限制。

贝伐单抗是一种人源化的全长VEGF单克隆抗体，能够与体内各种VEGF亚型结合，抑制其作用[32]。虽尚未有美国FDA批准，但目前贝伐单抗已作为超适应证用药，应用于治疗眼部新生血管性疾病。已有大量研究证实，玻璃体腔注射贝伐单抗能提高RVO-ME患者的视力，降低患者的CMT[33]。但同样地，贝伐单抗的作用时间较短，大部分患者亦需要重复注射治疗。Hirashima等[33]提出贝伐单抗治疗BRVO-ME患者的重复注射率为58.9%，该结论类与Hanada等的研究一致[34]。但因贝伐单抗价格相对较低，故其应用仍十分广泛。

阿柏西普是新一代抗VEGF药物，一种全人源融合蛋白，由VEGFR1与VEGFR2组成，可与各种形式VEGF-A及PIGF结合，即可直接或间接作用于VEGF家族所有成员，达到减少新生血管形成，降低血管通透性的目的。Pfau等[35]对13例CRVO-ME的患者进行了一项研究，这些患者之前均进行过48个月的玻璃体腔内注射贝伐单抗或者雷珠单抗治疗，采用1+PRN的治疗方案，重复注射时间间隔需不小于6周。48个月后改为应用阿柏西普治疗，同样采用1+PRN的治疗方案，在随后1年的随访期间，患者BCVA、CMT均有改善，并且重复注射时间、无复发时间均较前延长，说明阿柏西普可能较贝伐单抗、雷珠单抗作用更强、更持久。

康柏西普是中国自主研发的一种新型可溶性重组VEGFR蛋白，结合区域包括VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2、VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4，以及人免疫球蛋白Fc片段免疫球蛋白g1，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[36]。一项2期临床试验研究结果显示，应用康柏西普治疗wAMD具有较好的疗效和安全性[37]。张菁等[38]研究显示，康柏西普+激光组治疗后视力提高及稳定眼数明显高于激光组；不同随访时间的平均CMT也较激光组显著降低。康柏西普+激光组与曲安奈德+激光组仅在3个月时CMT差异有统计学意义，说明此时康柏西普联合激光光凝治疗能更强的促进水肿吸收，这与Li等[37]关于康柏西普作用研究的观察结果相一致。在随访过程中，康柏西普+激光组未见眼部及全身的不良反应发生，而曲安奈德+激光组有患眼出现眼压升高的并发症，并且有部分患眼还出现因TA粉未吸收、玻璃体混浊明显影响激光光凝操作的现象。康柏西普有望在获得良好疗效的同时减少注射次数，从而减少注射相关不良反应的风险，并降低治疗费用，推广使用。但现仍缺乏大型的前瞻性、随机对照研究，故有必要在更大规模的人群中，通过更长时间的随访，进一步评估该药的有效性和安全性。

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手术治疗

Opremcak等[39]在2001年首次提出了放射状视神经切开术（RON）治疗CRVO。RON是经睫状体平坦部行视盘鼻侧放射状视神经切开，减轻巩膜环视神经出口处对视网膜中央动静脉的压力，从而减轻RVO患者ME，改善视力。Opremcak等[40]研究发现，117例严重CRVO患者经RON治疗后，95%的患者ME明显改善，71%的患者术后3个月视力平均提高2.5行。故该研究认为RON安全可行，且疗效优于自然病程。泛美合作视网膜研究组（PACORES研究组）提出RON可以提高一些CRVO患者的视力，但该种疗法并发症十分普遍，与自然病程相比并不能改善CRVO患者的预后[41]，该结果与Opremcak等[40]研究结果相悖。目前尚没有足够的多中心、前瞻性、随机对照的临床研究证实RON治疗CRVO继发ME的有效性，手术的安全性及并发症也仍需进一步探索。

另外，对于伴有玻璃体牵拉或者后皮质增厚的患者，可考虑行玻璃体切割术，手术切除玻璃体后皮质，剥除黄斑前膜甚至内界膜，有助ME减退，从而改善视力。1988年Osterloh等[42]首次报道应用动静脉鞘膜切开术治疗BRVO-ME患者，该法需切开A/V处血管鞘膜从而达到静脉减压的目的，但动静脉间粘连十分紧密，手术难度很大，极易出现静脉壁损伤出血、视网膜撕裂和视网膜脱离等并发症。

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联合治疗

目前临床中，越来越多的医师选择联合疗法，比如抗VEGF药物联合周边视网膜激光光凝[33-43]、玻璃体腔注射TA联合周边视网膜激光光凝、抗VEGF药物联合玻璃体腔注射TA等[44-45]。联合治疗较单一疗法能获得更好的视力预后，并且能在一定程度上减少单一用药的剂量及注射次数，降低出现并发症的风险[46]。另外，有学者认为，抗VEGF消除ME的最佳时间是1~2周，故在此期间联合激光光凝治疗效果最优。但对于各种治疗方法的联合模式、剂量设计、治疗顺序及间隔时间，现今仍缺乏大样本量、长随访时间、多中心、前瞻性的随机对照研究，故未来还需进行深入的探讨。

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结语

对于CRVO-ME患者，无论是否为缺血型，一般推荐玻璃体腔注射糖皮质激素或抗VEGF药物治疗。现大部分学者认为玻璃体腔内注射0.7 mg Ozurdex是治疗黄斑区灌注良好的非缺血型CRVO-ME的首选方法；第二种选择为玻璃体腔注射1.0 mg TA，但因其单独使用出现并发症的风险大，限制了其应用；再者即为玻璃体腔注射0.5 mg雷珠单抗及其他抗VEGF药物。格栅样光凝仅被推荐应用于黄斑缺血型CRVO-ME患者的周边缺血区域治疗。而对于周边灌注良好的BRVO-ME患者考虑玻璃体腔内注药（糖皮质激素或者抗VEGF药物），有周边灌注不足的患者需在无灌注区联合激光光凝治疗，激光光凝可降低因缺血导致的VEGF含量升高，进而减轻ME。

在临床上，对于RVO的治疗常忽略远期的随访观察，在未来的研究中，除了探索各种治疗方式或者联合治疗的模式、剂量、顺序、时间间隔等，以降低负担、成本与注射风险外，还应注重观察患者远期的疗效及可能出现的，如玻璃体积血、新生血管性青光眼、新生血管反复出血等并发症的发生。