抗菌药物一定要用足「疗程」吗？

2017-09-27徐溯陈轶坚临床用药

一直以来，我们都被教育要「足量足疗程使用抗生素」，世界卫生组织（WHO）[1]及各国[2][3][4][5]为延缓细菌耐药性的宣传里，都号召患者用完医生开的抗菌药物。

然而，最近BMJ发表了一篇题为《「抗生素疗程」到了说再见的时候》[6]的文章。文中提出，目前的抗菌药物疗程过长，而抗菌药物暴露与细菌耐药性之间具有明确的相关性，故建议缩短其疗程，甚至要摒弃「完成抗生素疗程」的观念。

此文一出，业内议论纷纷。虽然文章有「标题党」嫌疑，建议似乎也过于激进（例如根据「患者自觉好转」来停药），却也足以引起我们对于抗菌药物使用疗程的思考。

「疗程」的来由

首先让我们回顾一下「疗程」这个概念的起源。青霉素发明者之一Florey在使用青霉素治疗葡萄球菌血流感染时，当药物耗尽（只有4克）时，患者原本改善的症状又开始逆转直至死亡。这就促使人们产生了「要用足一定时间抗生素」的想法。

随着医疗实践的推进，使用抗菌药物时间过短导致病原体再燃，从而导致治疗失败的例子也屡见不鲜。在一些情况下，疗程不足甚至可能导致其他疾病的发生，例如化脓性链球菌引起的扁桃体炎，若治疗时间过短而未能清除链球菌，则可能诱发急性肾小球肾炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病这类免疫性疾病的发生。

长此以往，为了有效地清除细菌，「疗程」的观念就逐渐建立了起来。在细菌耐药并不那么严重的时代，延长疗程似乎有利无害。

疗程的细化与演变

随着循证医学时代的到来，根据感染性疾病大规模临床研究的数据可以更好地制订抗菌疗程，例如早年社区获得性肺炎疗程为症状消失后3~5天或至10~21天[7]、复杂性尿路感染疗程10~14天[8，9]。

随着数据的进一步完善，又有更多的证据表明，更短的疗程可以保证清除病原且疾病不复发。在循证的支持下，疗程又有缩短的趋势，社区获得性肺炎疗程已经缩短为5~7天（美国IDSA指南至少5天[10]，英国NICE指南[11]和中国CAP指南[12]5-7天），甚至部分文献提出3天疗程足够[13]。可见，疗程并不是一成不变的。

疗程多数是一个区间，用10天的药还是用14天的药来治疗复杂性尿路感染，还是要取决于临床；另一方面，多数感染性疾病并不能很好地确立疗程，例如皮肤软组织感染，从最轻的疖（甚至可以不用抗菌药物），到极危重的全身软组织感染，治疗时间波动非常大，即使有大规模的临床数据来制订一个治疗时间区间作为疗程，也受该类数据入选病例的影响，不具有太高的代表性。

我们该如何做？

如原文所述，已有证据证明抗菌药物的暴露时间与细菌耐药具有相关性。但并非暴露时间长就必然会造成耐药菌感染。细菌耐药性的产生还受到既往接触抗菌药物的剂量、种类、抗菌谱等其他因素的影响。并且，超过必要的抗菌药物治疗时间，更应该重视的是其增加了发生不良反应的风险，却未必获得治疗疾病的收益。

生理和病理状况不同的患者，却接受相同时间的抗感染治疗，既可能治疗过度，也可能面临治疗不足的风险，都是不合适的。如作者所说，环境中细菌过度暴露于抗菌药物环境中，会导致选择压力过大，耐药菌株蔓延；而从临床角度上讲，抗感染剂量和疗程的不足，又会导致治疗失败，影响患者预后。

我们理想的情况是：在疾病进程、抗菌药物应用的风险和收益之间取得平衡[14]。在清除细菌的基础上，疗程尽量缩短应该成为临床共识。但这个基础的判别，需要根据临床进行个体化精准治疗，而不是一味地缩短治疗天数，或者根据某个固定的天数标准，甚至根据原文所说的「患者自觉良好」来停药。这样反而会使患者面临治疗不足的风险。

进入21世纪以来，个体化的治疗策略逐渐引起了大家的重视，不少研究者已经开始尝试应用临床事件或者血生物标志物来决定抗菌治疗疗程。美国IDSA指南[10]建议，对于临床稳定的社区获得性肺炎患者患者，可以在达到「临床稳定」标准5天后终止抗菌药物治疗。

另一方面，引入生物标志物（如PCT、CRP等）也给我们在治疗医院获得性肺炎、术后感染、脑膜炎等疾病中做出临床决策带来了更好的选择。研究表明，根据这些生物标志物决定的治疗方案往往比传统方案更早停药，而并不增加患者死亡或不良事件的发生[15，16]。

另一项发表在《柳叶刀传染病》杂志的研究，通过随访PCT决定临床治疗时间组，与标准疗程组相比，患者治疗费用、住院时间和死亡率都有所下降[16]。当然生物标志物在临床的应用也远未臻完美，其有效性、使用情景还值得更多的研究。我们应当鼓励开展更多的大规模临床试验，在循证医学的基础上重新评估原有的抗感染疗程和方案是否合理，有助于更加科学和精准地开展抗感染治疗。

在医学逐渐进入个体化精准治疗时代的同时，抗感染治疗的疗程也应当与时俱进，在循证的基础上因人而异，依靠有丰富经验的临床医生密切观察，决定一个最好的疗程。

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