单纯疱疹简介

　单纯疱疹病毒
　　 一、生物学特性
　　 单纯疱疹病毒（Herpessimplexvirus,HSV）有HSV-1和HSV-2两个血清型，均呈球形、直径为120~150nm，由核心、衣壳、被膜及包膜组成。核心为160Kb、分子量约108的双股DNA，衣壳呈二十面体对称，外复一层厚薄不匀的被膜，最外层为典型的脂质双层包膜，上有突起。
　　 HSV基因组可编码100多种多肽，已知至少有近十种系病毒的晚期蛋白，与病毒感染和破坏细胞密切相关，例如：gB、gC、gD、gE、gG、gH等糖蛋白可参与病毒对宿主细胞的吸附和穿入；gH能控制病毒从细胞核膜出芽释放；gB、gC、gD、gH则诱导细胞融合，并具有诱生中和抗体(gD最强)和细胞毒作用（HSV糖蛋白均可）。此外，gC是补体C3b受体、gE为Fcγ的受体。gG具有型特异性，是HSV-1和HSV-2血清型鉴定的依据。首都医科大学附属北京地坛医院皮肤性病科魏春波
　　 HSV对动物和组织细胞的敏感性广泛，常用的实验动物有小鼠、豚鼠、家兔等，多种原代人胚细胞、二倍体细胞以及动物细胞有助于HSV的分离培养。HSV感染细胞后很快导致受染细胞的病变，表现为细胞肿大、变圆、折光性增强，可见有核内嗜酸性包含体。HSV的增殖周期短，约需8~16小时，其抵抗力较弱，易被脂溶剂灭活。
　　 二、致病性与免疫性
　　 HSV的感染十分普遍，呈全球性分布。人是HSV唯一的自然宿主，主要通过直接密切接触和性接触传播。病毒可经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体，孕妇生殖道疱疹可在分娩时传染新生儿。血清学调查表明，HSV抗体水平直接与年龄和社会经济状况相关，在多数欠发达国家，30岁以上人群HSV-1抗体的阳性率为90%；美国中产阶层人群中约有50~60%可检出HSV-1抗体，而社会经济状况较差的群体则接近90%。初次感染虽多无临床症状，但常转变为潜伏感染。两种不同血清型HSV的感染部位及临床表现各不相同，HSV-1主要引起咽炎、唇疱疹、角膜结膜炎，而HSV-2则主要导致生殖器疱疹。
　　 （一）感染类型
　　 1．急性感染　　HSV借助其包膜上的糖蛋白与宿主细胞表面的受体结合，进而介导病毒包膜与受染细胞膜的融合。释放于胞浆的病毒DNA通过核孔转运至细胞核，在核内合成子代病毒DNA和转录mRNA，新病毒装配后通过核膜出芽形成包膜，再经类似蛋白质转运的方式由细胞浆运出细胞。
　　 在HSV感染的细胞内，病毒特异性基因产物受到控制和调节。业已表明有编码三组病毒多肽的mRNA，分别与下列三类病毒多肽的产生有关：①感染后2~4小时合成的α或即刻早期（immediateearly,IE）多肽，可能发挥着病毒转录水平的调节作用。②β或早期（early,E）多肽，包括病毒特异性胸腺激酶和DNA聚合酶（Pol），因其与宿主细胞的不同，可作为抗病毒治疗的重要靶向。E多肽的合成使IE多肽的合成关闭，而诱导合成γ或晚期（late,L）多肽。③晚期多肽于病毒感染细胞后12~15小时合成，是病毒颗粒的组成成分。病毒感染的局部浸润细胞初期为中性粒细胞，继而出现单核细胞浸润。
　　 HSV能够通过中间神经节或轴突和神经支配的细胞网络传播，并潜伏于感觉和自律神经节。由于病毒的传播发生于细胞间，故不受循环抗体的影响。
　　 2．潜伏感染与复活感染　　通过共培养技术证实，HSV-1潜伏于三叉神经节、颈上神经节和迷走神经节，偶可潜伏在S2-3背侧感觉神经根；HSV-2则潜伏感染于骶神经节。HSV对神经组织的潜伏感染并不导致细胞损伤，其基因组大都处于非复制状态，仅少部分与病毒早期（Pol和TK）或晚期多肽无关的基因表达。当潜伏感染的宿主神经轴受损、发热或受到外伤（如插管等）、紫外线照射等刺激时，病毒可被激活并沿神经纤维轴索至末梢，从而进入神经支配的皮肤和黏膜重新增殖，再度引起病理改变，导致局部疱疹的复发。
　　 （二）临床疾病
　　 1．口咽部疱疹　　多为HSV-1感染所致，急性感染常发生于儿童，仅少数感染者出现临床症状，表现为发热、咽痛、口腔黏膜疱疹和溃疡等。复活感染常发生于口唇皮肤与黏膜交界处，初有疼痛、烧灼感，继后局部出现水疱并破溃形成溃疡，一周左右病愈。
　　 2．生殖器疱疹　　多系HSV-2感染所致，急性感染时临床症状较重，感染部位出现斑疹或丘疹，进而形成水疱、脓疱和溃疡，可伴有发热和淋巴结肿大等临床表现，病程约3周。生殖器疱疹易复发，但症状较轻，甚至无临床表现。此类疾病可通过性接触传播。
　　 HSV-2与子宫颈癌的关系密切，其依据为：①患过生殖器疱疹的妇女子宫颈癌的发生率高；②子宫颈癌患者HSV-2抗体阳性率高；③子宫颈癌组织细胞内可检出此型病毒的抗原；④细胞培养中的HSV-2核酸可使地鼠细胞向癌细胞转化。
　　 3．疱疹性角膜结膜炎　　两型HSV均可引起，以HSV-1为多见。急性和复活性感染发生在眼部，表现为树枝状角膜炎或角膜溃疡。重者炎症波及结膜基层，导致角膜混浊影响视力。新生儿可在患有HSV-2感染的孕妇分娩时获得感染，发生HSV-2疱疹性结膜角膜炎或新生儿疱疹。
　　 4．皮肤感染与疱疹性甲沟炎　　HSV-1皮肤感染发生于皮肤破损者，如湿疹、烧伤或外伤，引起疱疹性湿疹、疱疹性甲沟炎等。疱疹性甲沟炎系手指皮肤破损后，HSV感染手指或指甲部位，出现疼痛性疱疹并形成脓疱，常被误诊为细菌感染。
　　 此外，HSV-1感染尚可感染免疫功能缺陷的个体，其病变可扩散至呼吸道、消化道、肠黏膜等，症状更为严重。HSV-1感染引起的散发性致死性脑炎，病程进展快、病死率高。
　　 （三）免疫性
　　 HSV急性感染的临床症状往往比复发（复活）感染严重，这与HSV感染后刺激机体产生相应的抗体和特异性T细胞相关。直接针对HSV包膜糖蛋白的中和抗体对宿主具有重要的保护作用，此类抗体尚可介导ADCC，限制早期HSV感染的播散。中和抗体约在感染后1周左右出现于血清中，3~4周达高峰且持续多年。
　　 HSV感染第二周检测到的特异性Tc细胞，可在病毒复制完成之前破坏受染的宿主细胞。HSV-1先入感染能够对抗HSV-2的再感染或减轻其引起的损伤。此外，在免疫缺陷的患者，尤其是细胞免疫功能低下者，常引起严重的HSV复活感染，这可能与病毒释放时间延长和损伤的持续存在相关。
　　 三、微生物学检查法
　　 1．病毒分离培养　　病毒分离培养是确诊HSV感染的“金”标准。水疱液、唾液、脑脊液、眼角膜刮取物、阴道棉试子等标本接种人胚肾、人羊膜或兔肾等易感细胞，也可接种于鸡胚绒毛尿囊膜和乳鼠或小白鼠脑内，均可获较高的分离率。HSV引起的CPE常在2~3天后出现，细胞可呈肿胀、变圆、折光性增强和形成融合细胞等病变特征。HSV-1和HSV-2的单克隆抗体、HSV型特异性核酸探针等，可通过免疫荧光或核酸杂交法等用于病毒鉴定和分型。
　　 2．快速诊断　　将宫颈粘膜、皮肤、口腔、角膜等组织细胞涂片后，用特异性抗体作间接免疫荧光或免疫组化染色法检测病毒抗原；Wright-Giemsa染色镜检，如发现核内包涵体及多核巨细胞，可考虑HSV感染；将疱疹疱液进行电镜负染可迅速确诊。
　　 原位核酸杂交和PCR法可用于检测HSVDNA。PCR产物的特异性鉴定选用Southernblot法，脑脊液PCR扩增被认为是诊断疱疹性脑炎的最佳手段。此外，DNA酶切图谱也可作HSV鉴定和型别分析。
　　 HSV抗体测定对临床诊断意义不大，仅用于流行病学调查，常用方法为ELISA。
　　 四、防治原则
　　 避免与患者接触或给易感人群注射特异性抗体，可减少HSV传播的危险。无症状带毒者的唾液、尿道或生殖道是HSV-2的重要载体，一旦出现损伤应避免性接触。无环鸟苷、valacyclover、famcicclover能够抑制HSV感染的复发，但常规抗病毒药物的作用是直接针对病毒DNA多聚酶的，故难以清除潜伏状态的病毒。由于新生儿感染的危险性高，要特别注意预防分娩过程中病毒的传播。在某些情况下（如羊膜未破时）可采取剖腹产，以减少新生儿与病损生殖器的接触。分娩后给新生儿注射特异性抗体或丙种球蛋白也可作为紧急预防措施。近年来应用的重组HSV-2疫苗，不能减少已感染有HSV-2患者的复发率，但尚不明确对原发感染是否有效，几种HSV疫苗的研究正处在不同的发展阶段。