胰岛功能太差：糖毒性？你可能漏了这个问题……|大内“泌”探
2020年07月08日 8685人阅读
临床上成年起病的糖尿病多为2型糖尿病，近年来，2型糖尿病年轻化逐渐明显，这往往会给作为临床医生的我们带来些许思维惯性。今天要聊到的这种疾病比较隐匿，往往会被我们忽略，在此与大家分享。
患者是一位41岁男性，以“发现血糖升高2年余，口干、多尿半年”为主诉入院。
2年前于单位体检时发现空腹血糖7.2mmol/L，无明显口干、多饮、多尿症状，未予重视，未行相关治疗。半年前逐渐出现明显的口干、多饮、多尿症状，饮水量较前明显增加，尿量与饮水量相当，同时伴有体重下降，仍未予重视，未行相关治疗。2周前于当地医院体检时检测空腹静脉血糖14.73mmol/L，尿葡萄糖2+，现为求进一步诊治，来我院就诊，门诊拟“2型糖尿病”收住我科。病程中，无畏寒发热、咳嗽咳痰、心慌胸闷、无意识障碍及肢体活动障碍，偶有头晕、双下肢无力感，无视物模糊，无手足麻木，饮食、睡眠尚可，大便正常，小便如前诉，近半年体重下降7.5Kg左右。
既往史
有“高血压”病史，最高血压达140/100mmHg，未服用降压药物；
否认“冠心病、脑梗死”病史；
否认“肝炎、结核”病史；
否认食物及药物过敏史；
否认手术、外伤及输血史；
家族中其父亲有糖尿病。
体格检查
T36.5℃，P72次/分，R19次/分，Bp138/90mmHg。
身高182cm，体重68kg，体重指数（BMI）20.5kg/m2。神志清楚，精神一般，营养中等，发育正常。步入病房，步态正常。自主体位，查体合作，对答切题。全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈软，甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，HR72次/分，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，四肢肌力、肌张力正常。双足背动脉搏动正常，双下肢无浮肿，双巴氏征（-）。
实验室检查
入我科后空腹指尖血糖11.9mmol/L。
2020-06-13：
尿沉渣分析：尿葡萄糖3+，酮体+/-。
2020-06-14：
生化组合：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.47mmol/L，基本正常（已予患者胰岛素治疗，此时血糖不高)；
电解质分析：钾离子3.40mmol/L；
精基化血红蛋白检测：HbA1c10.2%；
甲功七项：TSH0.94uIU/ml，TP0-Ab37.20U/ml，TG1.46ng/ml，TT35.39ng/ml，TT47.41ng/ml，FT422.02pmo1/L，FT34.63pmol/L。
2020-06-15：
胰岛素测定（空腹）0.30uIU/ml；
C肽测定（空腹）0.1ng/ml；
C肽测定（1h）1.47ng/ml；
胰岛素测定（1h）7.30uIU/ml。
2020-06-16：
尿微量白蛋白（我院）23.94ug/ml；
粪便常规及隐血、免疫过筛十项未见明显异常。
影像学检查
2020-05-31：
（院外）双侧领动脉彩超：双侧颈动脉斑块形成。
（院外）腹部彩超：脂肪肝、肝囊肿（19mm*15mm)、右肾结晶。
202006-13：
心电图：窦性心率伴窦性心律不齐，心率73次/分；
双下肢血管彩超：双侧下肢动脉显示段未见明显异常，双侧下肢静脉显示段未见明显异常；
眼底检查：正常眼底。
思路分析：
患者是一个中年男性，体型相对偏瘦，既往体型正常，发现血糖高已经2年，逐渐出现口干、多饮、多尿的症状，且患者父亲有糖尿病病史，诊断2型糖尿病似乎合情合理。患者本次入院出现了尿酮体+/-，且糖化血红蛋白大于9.0%。治疗上，一方面嘱患者多饮水，一方面起始了胰岛素强化治疗。
值得高兴的是患者对胰岛素强化治疗反应性较好，入院时血糖最高可达20mmol/L，但在应用胰岛素后血糖趋于平稳。患者入院的第3天，我们看到了患者的胰岛功能情况，患者空腹C肽极低，结合患者的病程来看，似乎有些不符。
于是，我们猜想到2种可能性：
1.短暂的高糖毒性抑制了胰岛素的分泌；
2.胰岛功能在2年病程里迅速下降，存在成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）可能。
划重点：
LADA较典型1型糖尿病起病晚、隐匿，发展缓慢，早期被命名为潜伏性1型糖尿病（latenttype1diabetes），或1.5型糖尿病及缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病[1]。
20世纪90年代后，随着谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）放射配体检测方法的成熟，其被命名为成人隐匿性自身免疫糖尿病[2]。LADA发病早期残存足够的胰岛β细胞功能，可以几年内不发生酮症酸中毒和采用胰岛素治疗，其早期临床表现酷似2型糖尿病，故二者难以区分，主要通过胰岛自身抗体的检测区别。
中国LADA的诊断标准[2]为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病并具备以下三项：
（1）胰岛自身抗体阳性，GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率；
（2）年龄≥18岁，[如年龄＜18岁并满足（1）和（3），则诊断为青少年隐匿性自身免疫糖尿病（LADY）]；
（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。
因此，本例患者我们建议其完善糖尿病相关抗体检查来进一步鉴别诊断，结果显示：抗胰岛细胞抗体+，谷氨酸脱羧酶抗体+，抗胰岛素抗体+。
12
关于治疗的一些思考：
研究提示LADA患者和经典1型糖尿病患者具有相似的人白细胞抗原（HLA）基因及胰岛素基因（INS）位点[3]，说明LADA的发病机制和临床转归最终需要依赖胰岛素替代治疗维持生命，与经典1型糖尿病相似。
但因其起病缓慢、隐匿、起病初期病情轻、胰岛β细胞破坏速度较缓慢，较长时间内不依赖胰岛素治疗等临床特征与2型糖尿病临床特征相似，故常采用2型糖尿病管理模式治疗。
但LADA的本质属于1型糖尿病，胰岛β细胞的免疫性破坏持续存在，因此早期治疗方式对疾病进展情况至关重要。国内外的一些研究结果均提示LADA确诊后早期采用胰岛素治疗可以延缓胰岛功能减退[4-7]。
最终本例患者诊断为LADA，治疗方案选择了胰岛素强化治疗。事实上，随着2型糖尿病逐渐年轻化，LADA早期的症状又与2型糖尿病相似，很容易被忽视。虽然目前逐渐淡化糖尿病的分型，但早期诊断、起始胰岛素强化治疗可以延缓LADA患者胰岛功能衰退，临床上切不可忽视！
患者是一位41岁男性，以“发现血糖升高2年余，口干、多尿半年”为主诉入院。
2年前于单位体检时发现空腹血糖7.2mmol/L，无明显口干、多饮、多尿症状，未予重视，未行相关治疗。半年前逐渐出现明显的口干、多饮、多尿症状，饮水量较前明显增加，尿量与饮水量相当，同时伴有体重下降，仍未予重视，未行相关治疗。2周前于当地医院体检时检测空腹静脉血糖14.73mmol/L，尿葡萄糖2+，现为求进一步诊治，来我院就诊，门诊拟“2型糖尿病”收住我科。病程中，无畏寒发热、咳嗽咳痰、心慌胸闷、无意识障碍及肢体活动障碍，偶有头晕、双下肢无力感，无视物模糊，无手足麻木，饮食、睡眠尚可，大便正常，小便如前诉，近半年体重下降7.5Kg左右。
既往史
有“高血压”病史，最高血压达140/100mmHg，未服用降压药物；
否认“冠心病、脑梗死”病史；
否认“肝炎、结核”病史；
否认食物及药物过敏史；
否认手术、外伤及输血史；
家族中其父亲有糖尿病。
体格检查
T36.5℃，P72次/分，R19次/分，Bp138/90mmHg。
身高182cm，体重68kg，体重指数（BMI）20.5kg/m2。神志清楚，精神一般，营养中等，发育正常。步入病房，步态正常。自主体位，查体合作，对答切题。全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈软，甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，HR72次/分，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，四肢肌力、肌张力正常。双足背动脉搏动正常，双下肢无浮肿，双巴氏征（-）。
实验室检查
入我科后空腹指尖血糖11.9mmol/L。
2020-06-13：
尿沉渣分析：尿葡萄糖3+，酮体+/-。
2020-06-14：
生化组合：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.47mmol/L，基本正常（已予患者胰岛素治疗，此时血糖不高)；
电解质分析：钾离子3.40mmol/L；
精基化血红蛋白检测：HbA1c10.2%；
甲功七项：TSH0.94uIU/ml，TP0-Ab37.20U/ml，TG1.46ng/ml，TT35.39ng/ml，TT47.41ng/ml，FT422.02pmo1/L，FT34.63pmol/L。
2020-06-15：
胰岛素测定（空腹）0.30uIU/ml；
C肽测定（空腹）0.1ng/ml；
C肽测定（1h）1.47ng/ml；
胰岛素测定（1h）7.30uIU/ml。
2020-06-16：
尿微量白蛋白（我院）23.94ug/ml；
粪便常规及隐血、免疫过筛十项未见明显异常。
影像学检查
2020-05-31：
（院外）双侧领动脉彩超：双侧颈动脉斑块形成。
（院外）腹部彩超：脂肪肝、肝囊肿（19mm*15mm)、右肾结晶。
202006-13：
心电图：窦性心率伴窦性心律不齐，心率73次/分；
双下肢血管彩超：双侧下肢动脉显示段未见明显异常，双侧下肢静脉显示段未见明显异常；
眼底检查：正常眼底。
思路分析：
患者是一个中年男性，体型相对偏瘦，既往体型正常，发现血糖高已经2年，逐渐出现口干、多饮、多尿的症状，且患者父亲有糖尿病病史，诊断2型糖尿病似乎合情合理。患者本次入院出现了尿酮体+/-，且糖化血红蛋白大于9.0%。治疗上，一方面嘱患者多饮水，一方面起始了胰岛素强化治疗。
值得高兴的是患者对胰岛素强化治疗反应性较好，入院时血糖最高可达20mmol/L，但在应用胰岛素后血糖趋于平稳。患者入院的第3天，我们看到了患者的胰岛功能情况，患者空腹C肽极低，结合患者的病程来看，似乎有些不符。
于是，我们猜想到2种可能性：
1.短暂的高糖毒性抑制了胰岛素的分泌；
2.胰岛功能在2年病程里迅速下降，存在成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）可能。
划重点：
LADA较典型1型糖尿病起病晚、隐匿，发展缓慢，早期被命名为潜伏性1型糖尿病（latenttype1diabetes），或1.5型糖尿病及缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病[1]。
20世纪90年代后，随着谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）放射配体检测方法的成熟，其被命名为成人隐匿性自身免疫糖尿病[2]。LADA发病早期残存足够的胰岛β细胞功能，可以几年内不发生酮症酸中毒和采用胰岛素治疗，其早期临床表现酷似2型糖尿病，故二者难以区分，主要通过胰岛自身抗体的检测区别。
中国LADA的诊断标准[2]为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病并具备以下三项：
（1）胰岛自身抗体阳性，GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率；
（2）年龄≥18岁，[如年龄＜18岁并满足（1）和（3），则诊断为青少年隐匿性自身免疫糖尿病（LADY）]；
（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。
因此，本例患者我们建议其完善糖尿病相关抗体检查来进一步鉴别诊断，结果显示：抗胰岛细胞抗体+，谷氨酸脱羧酶抗体+，抗胰岛素抗体+。
12
关于治疗的一些思考：
研究提示LADA患者和经典1型糖尿病患者具有相似的人白细胞抗原（HLA）基因及胰岛素基因（INS）位点[3]，说明LADA的发病机制和临床转归最终需要依赖胰岛素替代治疗维持生命，与经典1型糖尿病相似。
但因其起病缓慢、隐匿、起病初期病情轻、胰岛β细胞破坏速度较缓慢，较长时间内不依赖胰岛素治疗等临床特征与2型糖尿病临床特征相似，故常采用2型糖尿病管理模式治疗。
但LADA的本质属于1型糖尿病，胰岛β细胞的免疫性破坏持续存在，因此早期治疗方式对疾病进展情况至关重要。国内外的一些研究结果均提示LADA确诊后早期采用胰岛素治疗可以延缓胰岛功能减退[4-7]。
最终本例患者诊断为LADA，治疗方案选择了胰岛素强化治疗。事实上，随着2型糖尿病逐渐年轻化，LADA早期的症状又与2型糖尿病相似，很容易被忽视。虽然目前逐渐淡化糖尿病的分型，但早期诊断、起始胰岛素强化治疗可以延缓LADA患者胰岛功能衰退，临床上切不可忽视！
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