实体肿瘤标记物的检测

肿瘤标记物(tumor marker，TM)是指肿瘤组织产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质，在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用价值。

一、TM的分类

用于临床诊断的肿瘤标记物有多种，标本可来源于血液、体液和组织标本等。

(一)血清肿瘤标记物北京中医药大学东直门医院呼吸科王洪武

血清肿瘤标记物可分为4大类:

①                    癌胚抗原类，如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）和胰癌胚胎抗原等；

②                    酶类，如葡萄糖醛酸酶、乳酸脱氢酶（LDH）、γ谷氨酰转移酶（γGT）、M2丙酮酸激酶、前列腺酸性磷酸酶(ACP)，神经特异性烯醇化酶(NSE)；

③                    激素类(如绒毛膜促性腺激素（HCG) 等；

④                    糖蛋白类。

（二）细胞肿瘤标记物

癌基因类(myc、H-ras、erbB2等)、抗癌基因(p53、Rb、DCC等)

和细胞表面肿瘤抗原类(如CAl99、CAl25、CAl53、SCC、PSA)等。

（三）组织肿瘤标记物

1．分化标志：激素受体，如唯二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)等。

2．增殖标志：细胞周期相关抗原(Ki67)、PCNA、生长因子及其受体，周期素(cyclin)，周期素依赖的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。

3．转移潜在性标志：蛋白酶-脲激酶－血纤维蛋白溶酶原激活剂与组织蛋白酶D，nm23基因产物--一种核苷酸二磷酸激酶，以及细胞粘附因子等。

4．癌基因及抗癌基因：癌基因如：myc、H-ras、erbB2等，抗癌基因如：p53、bcl-2、视网膜母细胞瘤克隆出的基因(Rb)及结肠癌抑癌基因(DCC)等。测定乳腺组织中的ER与PR对于预示内分泌治疗的效果、决定治疗方案是极其重要的。

二、TM的临床应用

1．胚胎性蛋白

⑴甲胎蛋白(AFP)：肝细胞性肝癌发生时明显升高，是诊断肝细胞性肝癌的常用指标，对有乙型肝炎病病史、HBsAg阳性、慢性肝炎或肝硬化、年龄在45岁以上的高危人群，应行AFP检查。如AFP＞40 ng／mL(血凝法)，AFP＞400ng(放免法)，B超亦提示肝占位病变，则可诊断为肝癌。如B超提示肝占位病变，而AFP＜400ng／mL(放免法)，则应进一步检测AFP异质体，如阳性可诊断为肝癌。但在原发性肝癌中，AFP的阳性率只约占60％～70％，换言之，尚有30％～40％的病人有赖于其他标记物辅助诊断。AFP检查不能定位，应与B超、CT或MRI联合应用。胚胎性肿瘤、卵巢癌等病人的血清中水平也升高，而在消化道癌及肺癌中少见。怀孕时可一时性升高，慢性肝炎及肝硬化病人血清中经常在中等水平。

⑵癌胚抗原(CEA)：CEA是一种酸性糖蛋白，成人血清含量极低(＜5μg/L)。结肠癌的阳性率60%～90％，胰腺癌80%、胃癌60％、乳腺癌60％、肺癌75％。

2．糖蛋白抗原

     ⑴糖蛋白抗原CA50：是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常血＜20μg/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如肺癌阳性率66.6％、肝癌88.2％、胃癌68.9％、卵巢或子宫颈癌88.5％、胰或胆管癌94.4％，其他如直肠癌、膀脏癌等皆有70％以上是升高的。

⑵CA125：正常值以35U／ml为界，卵巢癌阳性率82.2％、胰腺癌58％、肺癌32％，为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标记物。

⑶CAl5-3：是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，正常＜40U／mL。乳腺癌晚期100％，其它期75%明显升高。肝细胞癌阳性率50％、肺癌53％、卵巢癌34％。

     ⑷CA19-9：是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，血清内正常值＜37U／mL，异常升高见于79%胰腺癌、58%结肠癌、49％肝癌、67％胃癌。

⑸CA549：CA549也是乳腺癌的标记物，它是一种酸性糖蛋白，大部分健康女性＜11U／mL，异常升高者比例并不高，可见于50％乳腺癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33％肺癌。

     ⑹CA72-4：是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6U／mL，异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以＞6U／mL为临界值。良性胃病仅＜1％者升高，而胃癌升高者比例可达42.6％，如与CAl9-9同时检测，阳性率可达56％。

      ⑺鳞状细胞相关抗原(SCC)：是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标记物。正常人血清水平＜2μg/L。异常升高可见于宫颈鳞癌，21％宫颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率（40％～100％）不等，而小细胞肺癌阳性率则较低(3.7％)。食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20％～80％)。可见SCC是鳞状上皮癌的重要标记物。

     ⑻CA242：是一种粘蛋白型糖抗原，可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标记物，其灵敏度与CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9。

     ⑼ NMP22：系核基质蛋白（nuclear matrix protein）是膀胱癌的一种新的标记物，检测尿NMP22可鉴别良恶性膀胱疾病。

     3．蛋白质抗原

      ⑴细胞角蛋白19 (CYFRA21-1)：细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是非小细胞肺癌的重要标记物，鳞癌的敏感性 (76.5％)较腺癌(47.8％)为高，与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78％。

     ⑵β2-微球蛋白（β2-MG）：表达在大多数有核细胞表面，临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。

     ⑶铁蛋白（Ferritin）：存在于各种组织，不是肿瘤特异的标志，肝癌患者的阳性率在70％以上，可辅助肝癌诊断。此外，在进展性乳腺癌中Ferritin水平也有显著升高，且与病程有关。

     ⑷前列腺特异性抗原(PSA)：PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的指标，可用于前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发。PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白，它具有极高的组织器官特异性。以 ＞4μg/L为临界值，早期前列腺癌63％～70％阳性，总阳性率可达69～92.5％。游离PSA(f-PSA)不与蛋白酶抑制物结合, 前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。因此，测定PSA的类型和百分比有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA(tPSA)水平影响。

     4．酶类

⑴神经原特异性烯醇化酶(NSE)：血清NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和小细胞肺癌。正常人血清NSE水平＜12.5U／ml。目前，NSE已作为小细胞肺癌重要标记物之一。

     ⑵前列腺酸性磷酸酶(PACP)：主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及PSA。

     5．激素类

⑴β-HCG：是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，正常血中只含微量。60％以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升，所以β-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况。联合测定尿中β核心(β-core)与血中CAl2-5可对临床卵巢癌的诊断提供有意义的信息。

⑵人胎盘催乳素(HPL)

⑶促肾上腺皮质激素(ACTH)

⑷生长激素(GH)

⑸甲状旁腺激素(PTH)

(二) TM组合测定

1、结肠癌：CEA、CA19-9是首选，其特异性达到80%以上。如CEA、CAl9-9加α1酸性糖蛋白(AGG)、C-反应蛋白、肌型肌酸激酶同功酶，其敏感性、特异性皆较为理想。

2、胰腺癌：CAl9-9对胰腺癌的诊断已较好，如加上CAl25、CA50及DU-PAN-2(一种胰腺癌标记物)则可把诊断率提到90％以上。

3、肺癌：单用CEA对肺癌诊断已有较高的特异性， NSE对小细胞肺癌特异性高，SCC、细胞角蛋白19加CEA对非小细胞肺癌诊断率高。

4、乳腺癌：以黏蛋白型糖蛋白分子CAM26+CAM29+脑型肌酸激酶同功酶(CK-BB)和CAM26+CAM29+CAl5-3两个组合最好，敏感度可达94％和96％。

卵巢癌：CA125加CA19-9和铁蛋白等皆是较好的联合

胃癌：以CA19-9加CEA仍是目前较好的联合，有条件时可加CA72·4，则阳性率更高。

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