自身免疫性肝炎的临床诊治

自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis, AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点[1]。在环境因素、免疫耐受失衡和遗传易感状态的共同作用下，机体出现T细胞介导的针对肝抗原的异常免疫攻击，进而导致肝内进行性炎症坏死和纤维化过程。nyiantai随着临床医生对AIH认识的加深，以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展，我国AIH患者的检出率已显著提高，使这类患者得到及时诊断。而适当的免疫抑制治疗治疗能使大部分AIH患者病情得到缓解，甚至能逆转肝纤维化，从而显著改善患者的预后和生活质量。目前亟需制定适合我国患者的诊断标准和治疗方案，以便进一步规范AIH的临床诊治。上海仁济医院消化内科马雄上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中医内科周扬

一、诊断

AIH以以中老年女性发病者多见，而临床上所见的年轻女性患者病情一般较重，就诊时肝硬化的发生率较高。约50％的AIH患者起病隐匿，约30％的患者确诊时已出现肝硬化，甚至以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。部分AIH患者表现为急性发作，常伴有明显黄疸，组织学表现为明显炎症活动，同时伴有一定程度的纤维化，提示这类患者可能为慢性过程中急性加重，必须进行早期识别并及时治疗，以避免进展为亚急性肝功能衰竭。部分患者无明显症状，经常在对其他疾病（最常见的是并发内分泌或类风湿疾病）的检查过程中发现血清转氨酶活性升高。这些无症状患者倾向于病情较轻微，对免疫抑制剂治疗的应答更好。AIH可在妊娠期或产后首次发病，迅速诊断和及时治疗对避免胎儿危险非常重要。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病，如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、乳糜泻等[1]。虽然AIH多发于女性，但临床上仍可见到男性AIH患者，他们对免疫抑制治疗也具有很好的应答。

AIH描述性诊断标准包括以下5个方面：①肝组织学：主要表现为中度或重度界面性肝炎、小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，不伴明显胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的病变。②血清生化检查：血清转氨酶水平不同程度升高，而提示胆汁淤积的生化指标如血清碱性磷酸酶、总胆红素水平升高不明显。③血清免疫球蛋白：总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。④血清抗体：血清抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）或抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）滴度1：80以上；⑤排除其他致病因素，如HBV、HCV现症感染、药物或酒精性肝病，血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常[3]。根据血清自身抗体谱，AIH可分成2个血清学亚型[1]。Ⅰ型AIH最为常见，约占全部AIH的60%～80％。ANA、SMA、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征。Ⅱ型AIH主要发生于儿童，以LKM-1或抗肝细胞浆I型抗体（LC-1）阳性为特征。

1999年国际AIH小组建立了一项AIH诊断积分系统以提高AIH诊断的精确度[3]。该系统通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征，避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结，计算出该积分系统对诊断AIH的敏感性为97%~100%，诊断准确性为89.8％。特别指出的是，除了有典型表现的AIH，该积分系统对于那些缺乏特征性表现者（如不存在高γ球蛋白血症或自身抗体）或存在不典型表现者（如出现抗线粒体抗体、胆汁淤积或不典型的肝组织学特征）亦有较高的敏感性。虽然上述积分系统对于诊断AIH有良好的敏感性和特异性，但它包括了13个主要临床组分，共29项计分等级，过于复杂使之难以在临床实践中全面推广。基于这个原因，最近IAIHG提出了一个AIH简化诊断标准（表1），其目的是制定一个更适合日常临床工作的积分系统。我们在405例有组织学依据的慢性肝病患者中对1999年积分系统和简化积分系统进行了比较，其中包括AIH患者127例、AIH-PBC重叠综合征5例、药物性肝病47例、非酒精性脂肪性肝炎36例、慢性乙型肝炎82例和慢性丙型肝炎30例。99年积分系统和简化积分系统均具有较高诊断敏感性（100%和90%）和特异性（93%和95%）。为解决国际标准中自身抗体滴度（如1:40, 1:80）和我国大多数医院所用的滴度（1:100, 1:320等）之间的差异，我们试图对简化标准的自身抗体部分进行修正，即ANA或SMA 3 1:100时计1分，ANA或SMA31:320时计2分。修正的简化积分系统的敏感性为83%，特异性为97%。因此，修正的简化标准可以用于我们的临床诊断，但简化标准对于自身免疫特征不典型的患者容易漏诊，所以我们建议在临床上可以先以简化标准进行打分，对不满足简化标准但仍高度拟是的患者再以99年积分系统进行打分，以进一步提高AIH的诊断敏感性。

表1 简化自身免疫性肝炎诊断积分系统

变量

标准

分值

备注

ANA或SMA

31：40

1分

ANA或SMA

或LKM-1

或SLA

31：80

31：40

阳性

2分*

*多项同时出现时最多2分；

IgG

>正常值上限

>1.10 倍正常上限

1分

2分

肝组织学

符合AIH

典型AIH表现

1分

2分

界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现

排除病毒性肝炎

是

2分

36分：AIH可能

3 7分：确诊AIH

三、治疗

AIH治疗目的是获得临床症状的缓解、改善生化指标和组织学炎症，并最终能在停药后持续维持缓解状态[5]。三项随机对照治疗试验证实，强的松单用或与硫唑嘌呤联用可显著缓解AIH患者症状、生化检查和组织学发现和生存期。

1. 治疗指征和方案：AIH对免疫抑制治疗的应答良好，但免疫抑制治疗的不良反应较多，应严格掌握治疗指征（表2），尽量避免试验性治疗。总体而言，AIH患者肝内炎症越重越需接受免疫抑制治疗，也更能从免疫抑制治疗中受益。泼尼松（龙）单独或低剂量泼尼松（龙）与硫唑嘌呤联用可使严重AIH患者的症状缓解、改善实验室异常和组织学改变，提高生存率。18个月内65％的患者获得临床、生化和组织学缓解，疗程3年时的缓解率为80％。应答良好者20年的生存率为80％，与同一地区年龄、性别相匹配的正常人群相比无明显差异。相反，相同严重程度的AIH患者如不治疗，3年内死亡率为50%，10年则高达90％[2]。AIH缓解后复发较常见，50％～86％缓解期病例在药物撤除后复发。3％的患者出现治疗相关不良反应而不得不过早停药。9％的患者尽管接受标准治疗但病情仍恶化。13％的患者部分缓解。复发、药物毒性、治疗失败和不完全应答是目前AIH治疗的不足，因而必须继续寻找特异更高且疗效更好的治疗策略。成功治疗AIH有赖于恰当选择病例、选择适当的治疗方案、足够的疗程以及对不理想预后所进行的适当处理[6]。

表2  AIH的治疗指征

               绝对指征

相对指征

无指征

血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常上限10倍

症状（疲劳、关节疼痛、黄疸）

无症状和轻度界面性肝炎或汇管区肝炎

血清AST>正常上限5倍，且g-球蛋白或IgG>正常上限2倍

血清AST和（或）g-IgG水平低于绝对指征

非活动性肝硬化

桥接样坏死或多小叶坏死

界面性肝炎

失代偿期非活动性肝硬化

症状严重

骨质疏松、情绪欠稳定、高血压、糖尿病、血细胞减少（白细胞计数32.5′109/L或血小板计数350′109/L）

压缩性骨折、精神异常、脆性糖尿病、顽固性高血压、强的松或硫唑嘌呤无法耐受者

治疗方案包括泼尼松（龙）单剂治疗和泼尼松/硫唑嘌呤联合治疗两种，这两种方案具有相似的疗效，但单剂泼尼松和联合治疗的糖皮质激素相关副作用发生率分别为44%和10%，因而联合治疗一般被推荐为首选方案。虽然进展期肝硬化可影响泼尼松转化为泼尼松龙的过程，但一般不足以影响泼尼松的临床疗效。单剂治疗适用于严重血细胞减少者、短期试验性治疗、妊娠或短期内准备妊娠者、肿瘤患者或已知的完全型巯基嘌呤甲基转移酶缺陷的患者。而联合治疗适用于预计疗程6个月以上者、激素副作用危险性增加者如绝经后妇女、情绪不稳定者、骨质疏松、脆性糖尿病、顽固性高血压或肥胖患者。初始治疗应持续至病情缓解（症状消失、血清转氨酶≤正常值上限2倍和肝组织学无或仅有轻微炎症活动）。治疗失败或出现不能耐受的药物不良反应时须中断治疗。泼尼松（龙）的减量是长期的渐进过程。单剂泼尼松（龙）（起始剂量40~60 mg/d）治疗时每周可减量10 mg，在4周内减至至20 mg/d，然后每周减量2.5~5 mg直至维持剂量。通常情况下，泼尼松（龙）维持剂量为10 mg/d，也可渐降至5~7.5 mg/d或10 mg隔日顿服。联合治疗时，泼尼松（龙）（起始剂量30 mg/d）每周可减量5~10 mg直至15 mg/d，然后每周减量2.5 mg直至维持剂量，这些患者也可单用硫唑嘌呤作为维持治疗[6]。临床工作中需结合患者具体情况实施个体化治疗，对应答良好者可按序减量，对应答不完全者，可在某一剂量时适当延长治疗时间，血清转氨酶水平明显下降（前次水平的一半以下）后再减量。在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月，总疗程至少2年，但究竟应持续多久目前尚无共识。

2. 疗效判定和处理：缓解定义为症状完全消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区炎症）。应注意的是血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常，一般相隔6个月以上。治疗效果的评价可根据以下几点：①血清转氨酶和胆红素水平下降，提示病变活动度减轻；②根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成，从而提示肝功能改善情况；③血清丙种球蛋白/IgG明显下降，提示过强的免疫应答受到抑制。血清自身抗体水平与疾病活动性并不密切相关，不可作为监测活动性的标记。④肝活检仍是判断疗效的标准方法，然而，目前尚无多久该行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药后复发。肝组织学正常的患者中多达80%患者能最终撤药，而有持续存在汇管区炎症或界面性肝炎的患者则小于50%[7]。

停药后若血清转氨酶水平升高至正常上限3倍以上，应认为有复发。复发大多在免疫抑制剂停药后15~20个月内发生，特别是初始活检示肝硬化者更易复发。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平以监测其复发情况。复发患者应给予初始诱导剂量的药物，直至临床达到缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量泼尼松（龙）或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。

尽管对免疫抑制治疗的依从性良好，仍有约10%的患者临床和实验室指标可发生恶化。AIH治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化，从而导致肝硬化和死亡或需行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物来治疗此类患者，可使多达70%的患者在2年内达到临床缓解。美国肝脏疾病研究学会（AASLD）指南推荐泼尼松（龙）（60 mg/d）单一疗法或泼尼松（龙）（30 mg/d）和硫唑嘌呤（50 mg/d）联合疗法，至少持续1个月，临床改善后泼尼松（龙）每月减低10 mg，，逐渐减少泼尼松剂量直至达常规维持剂量[7]。上述治疗方案中，泼尼松龙治疗剂量较大且用药时间较长，应格外注意不良反应的发生，应注重胃黏膜保护和补钙治疗。对于中-重度食管胃底静脉曲张特别是有红色征者应慎用泼尼松（龙），以避免消化道出血的发生。

 最近，布地奈德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为泼尼松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为，布地奈德与泼尼松龙、MMF与硫唑嘌呤对AIH的疗效相近，但布地奈德和MMF可避免相应药物的不良反应，可作为不能耐受者的替代治疗[8]。最近，美国肝病研究学会更新了自身免疫性肝炎的临床诊治指南[9]，对AIH的临床诊治有较大的指导价值。我国亟需建立适合国人的诊治标准，以便更好地指导日常工作并有利于开展临床研究。另外，由于目前治疗方案均为非特异性免疫抑制治疗，因此，迫切需要开发更为特异、高效而副作用少的治疗药物或方案，以进一步提高疗效，改善AIH患者的生活质量。