妊娠及哺乳期抗甲状腺药物安全性的再认识【上】

抗甲状腺药物(antithyroiddrugs,ATDs)包括甲巯咪唑(methimazole,MMI)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)，是妊娠和哺乳期甲状腺功能亢进症(简称甲亢)最主要甚至是唯一的治疗措施。2013年，我们曾对妊娠期使用ATDs的相关问题做过综述[1]。随着循证医学证据的不断积累，尤其是我国食品药品监督管理总局对MMI说明书的更改，需要我们重新梳理和明确ATDs在妊娠及哺乳期甲亢女性治疗中的安全性。

一、对ATDs致畸风险的担忧

胚胎的发育是一个复杂的过程，器官系统在不同的时期形成，意味着致畸风险随着发育时期不同而有所差异，妊娠10周内是胎儿器官的分化、形成时期，胎儿甲状腺亦在妊娠6～10周逐渐发育、成熟，开始具备摄碘能力，故妊娠6～10周是致畸暴露的最敏感阶段[2]。由于妊娠通常在下次月经未至时才得以察觉，因此，确认妊娠后，在致畸暴露最敏感阶段到来前，避免暴露的预防窗口仅仅为妊娠第5周。此外，不同器官的畸形风险及程度亦不相同，新生儿出生缺陷或先天畸形有时并不能在出生时被立即发现并诊断，因此，畸形的发病率与婴儿出生后随访的时间长短有关[3]。

1．MMI的致畸风险：

MMI致畸的首例报道是在1972年，11名新生儿出现头皮缺损，他们中有2名新生儿的母亲在妊娠期服用了MMI[4]。之后，陆续有相关的病例报道，并在20年后，正式提出了MMI致畸的观点[5,6]。其主要畸形包括特殊的面容以及皮肤再生不良、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐膨出、脐肠管异常以及室间隔缺损等[7]。但是，相关证据均来源于个案报道，并没有致畸风险几率的确切报道。

在接下来的数年里，大量的队列研究结果涌现。大部分资料显示，母亲MMI的使用与胎儿畸形并无联系[8,9,10,11]。然而，来自日本[12]和丹麦[13]的两项大型研究却得出了相反的结论，即孕期使用MMI可以导致胎儿畸形的发生，且在这两项研究中均出现MMI引起严重畸形的病例。这些结果的不同可能与研究样本量大小、后期随访时间的长短、分析的畸形种类等有关。继2013年我们对此主题综述后，丹麦研究团队随后公布了他们的研究结果。在他们的研究中，畸形的诊断包括医院诊断的所有主要及次要先天缺陷，并随访到出生2年后。结果显示，在任意年龄组，MMI暴露组幼儿的畸形发病率均显著升高。

不仅如此，畸形还可能与ATDs使用的剂量以及母亲的甲状腺功能是否得到控制有关。Momotani等[14]在1984年发表的研究中提出了对母体甲亢未治疗的担忧。不过，来自日本[12]及丹麦[13]的相关研究显示，ATDs的剂量以及母亲甲状腺功能的异常并不会增加胎儿畸形的风险。所以，目前尚需进一步研究明确MMI导致胎儿畸形的相关风险因素，包括遗传易感性、MMI的剂量以及母亲甲状腺功能控制情况等。

2．PTU的致畸风险：

PTU导致畸形的报道相对较少。Benavides等[15]于2002年提出，暴露于PTU并不会增加幼儿畸形的风险。但是，在2010年，Clementi等[16]研究显示，PTU与先天性内脏逆位、心脏流出道缺陷以及单侧肾缺如或发育不全有关。在欧洲先天异常监测网络(EUROCAT)最近的报道中，一项来自荷兰的研究显示，5例暴露于PTU的病例中，有2例出现泌尿生殖系统畸形，1例出现心脏畸形[17]。此外，对非洲蟾蜍以及小鼠胎鼠的研究发现，胚胎时期暴露于PTU与心脏畸形有关[15,18]。但一项最近的小鼠及家兔实验发现，妊娠期无论使用PTU还是MMI，均未出现任何畸形表现[18]。

从2011年起，大量的人体观察性研究探讨了PTU的致畸风险[8,9,10,11,12,13]。除了丹麦的研究提示PTU与婴儿的致畸风险显著相关外[13]，多数资料，包括来自日本的研究均显示PTU并不会增加婴儿畸形的风险[12]，两类不同结果可能缘于随访时间长短的差异。值得注意的是，与MMI相比，PTU引起的畸形相对轻微，主要限于面、颈部和泌尿系统，但大部分的病例仍需要通过手术治疗。因此，与2013年我们的观点一致，MMI与先天性畸形的相关性高于PTU，对孕早期需要使用ATDs的患者，应选择PTU控制甲亢。

二、对哺乳期使用ATDs安全性的思考

过去，由于认为乳汁中的ATDs浓度足够影响幼儿甲状腺功能，故哺乳期不建议使用ATDs治疗甲亢[19]。但是，现代研究证明，80%～90%的PTU与血浆白蛋白结合，仅有约0.025%的PTU进入乳汁，乳汁/血浆浓度比为0.1。若1名哺乳期妇女服用PTU200mgtid，那么，将有约149μgPTU进入婴儿体内，假设这是一个约4kg重的婴儿，即相当于70kg成人3mg/d的服药剂量。MMI在血液中主要以游离形式存在，乳汁/血浆浓度比为1，服药后约0.1%～0.17%进入乳汁。母亲若服用MMI40mg/d，那么，婴儿将吸收70μg左右，相当于70kg成人1～2mg/d的服药剂量。并且，在母亲服药2h后检测新生儿MMI的血药浓度为<0.03μg/ml，远远低于其有效血药浓度[20]。因此，考虑到PTU在乳汁中的药物浓度相对较低，早前专家建议，在哺乳期使用PTU治疗甲亢[21]。临床研究也证实，哺乳期使用PTU(<600～750mg/d)或MMI(<20mg/d)并不会影响幼儿的甲状腺功能及智力发育[22]。

肝毒性是ATDs，尤其是PTU，在儿童和成人用药中的主要不良反应。其临床表现不一，可为轻度可逆性肝损，或爆发性肝衰竭，患者需肝移植甚至死亡。与MMI不良反应呈剂量依赖性不同，PTU的不良反应是非剂量依赖性的，且不可预测。即便是很小的剂量仍有引起婴儿肝毒性的风险。因此，2011年美国甲状腺学会(AmericanThyroidAssociation,ATA)《妊娠期及产后甲状腺疾病诊断和管理指南》[23]推荐，需要ATDs治疗的哺乳期母亲首选MMI，每天20～30mg的剂量对婴儿是安全的；考虑到肝毒性，PTU(300mg/d)仅为甲亢危象以及对MMI过敏情况下使用的二线选择。





三、当前的临床实践指南与争议