罕见病——21-羟化酶缺乏症

病因和流行病学

 21-OHD 由位于染色体 6p21.3 区域内的 CYP21A2 基因突变引起。其编码的 蛋白为 21 羟化酶（P450c21）。该酶催化 17 羟孕酮（17-OHP）转化为 11-脱氧皮 质醇，同时催化孕酮转化为 11-脱氧皮质酮，二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。 21 羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成减少，通过负 反馈使垂体 ACTH 分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮分泌不足激 活上游肾素和血管紧张素Ⅱ的分泌，同时由于中间产物的堆积，为性激素（在肾 上腺皮质主要为雄激素）合成提供了异常增多的底物，产生了旁路代谢亢进的特 征性后果——高雄激素血症。雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢 表雄酮（DHEA）。

CYP21A2 基因的突变类型有百余种，80％存在基因型和表型的相关性。当突 变导致 21 羟化酶活性低于 1％时，表现为严重失盐，呈现低钠血症和高钾血症， 新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为 1％～2％时，醛固酮还可维持在正常范围， 失盐倾向低（但应激时仍可发生）。酶活性保留有 20％～50％时，皮质醇合成几 乎不受损。按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高雄激素的 严重程度，21-OHD 分为两大类型：①经典型 21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分 为失盐型（salt wasting，SW，约占 75％）和单纯男性化型（simple virilizing，SV， 约占 25％）；②非经典型 21-OHD（non classical CAH，NCCAH）。

CAH 根据缺陷酶的种类可分为多种类型。21-OHD 是最常见的类型，占 2 90％～95％。国内外的多数研究提示新生儿筛查发病率为 1/20 000～1/10 000。

临床表现 

临床表现 21-OHD 的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。新生儿起 病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能不足的表现，如软弱无力、恶心、呕吐、 喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是 21- OHD SW 型在新生儿期的首发表现，表现为严重低血钠、高血钾、低血容量性休 克，可伴有低血糖，由应激诱发。严重的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统表 现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。

高雄激素血症在不同年龄表现不一。经典型 21-OHD 的女性患儿出生时外生 殖器有不同程度男性化。轻者表现为孤立性阴蒂肥大，重者外生殖器可接近男性， 大阴唇呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型阴茎样，并具共通的尿道阴道口。但大阴唇 内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫）。男性新生儿 期和婴儿期时可能无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断的常见原因。至幼儿 期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早现； 女性患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素 （GnRH）神经元，发展为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发 性闭经或月经稀发。21-OHD 非经典型在青春期或成年后被拟诊为多囊卵巢综合 征时才被确诊为 21-OHD。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速， 使终身高受损。

其他表现包括皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改 变。

NCCAH 儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现， 也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。

辅助检查 

1. 血清 17-OHP 17-OHP 升高是 21-OHD 的特异性诊断指标和主要治疗监测 指标。一般而言，17-OHP 升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但 17-OHP 与 ACTH 一样都是应激激素，因此在有应激的情况下，或患儿抽血哭闹严重时都可较实际 3 水平有明显的升高，解读结果时需考虑到此种因素。

2. 基础血清皮质醇和 ACTH 经典型患者血清皮质醇降低伴 ACTH 升高。也 有 21-OHD 患者皮质醇在正常范围，而 ACTH 升高，需结合其他指标综合判断。 21-OHD 非经典型患者两种激素基本在正常范围。 

3. 雄激素 各雄激素测定值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照 值判断。雄烯二酮与 17-OHP 有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。DHEAS 在 多囊卵巢综合征中亦可有升高。 

4. 血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮 肾素在 21-OHD SW 型升高，但诊断特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，肾素是盐皮质激 素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有 1/4 患儿血清 醛固酮可正常。

5. 染色体 染色体主要用于除外 46，XY 性发育异常疾病。 

6. 影像学 肾上腺的 B 超和 CT 等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上 腺（发育不良）病变鉴别。女性应完善子宫、双附件 B 超，2 岁开始需检查骨龄。 基因诊断 21-OHD 的基因诊断无论对生化诊断明确或者不明确的鉴别诊 断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。

7. 基因诊断 21-OHD 的基因诊断无论对生化诊断明确或者不明确的鉴别诊 断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。

诊断 

21-OHD 诊断需综合临床表现、包括 17-OHP 在内的各相关激素浓度来加以 判断，基因检测可进一步明确诊断。目前国内较多地区已开展 21-OHD 的新生儿 筛查，对于足跟血筛查 17-OHP 阳性者，需按照筛查共识操作。

 NCCAH 患者血清皮质醇正常或在正常下限。ACTH 正常或临界高值。用 17- OHP 基础值诊断具不确定性，基因检测极其重要

治疗 

1. 治疗目标 按照 21-OHD 不同类型制定治疗目标。治疗目标包括替代生理 需要量的糖皮质激素，同时合理抑制高雄激素血症，尽可能恢复正常生长发育的 轨迹，达到理想的终身高，改善远期生殖健康。 

2. 糖皮质激素治疗 氢化可的松是基础用药，需要终生的替代治疗。建议分 别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案。未停止生长者，建议用 氢化可的松替代。达到成年身高后，可以给半衰期相对长的制剂，如泼尼松或地 塞米松。氢化可的松替代治疗方案需在参照药物代谢动力学的原则上建立个体化 方案。根据年龄设定剂量，分次给药，根据监测进行剂量调节。替代治疗剂量和 方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免过量 对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。在应激状态和疾病时需对糖皮质激素的 剂量进行调整。一般儿童用量氢化可的松 10～15mg/m2，每日分 3 次口服；成人 用量 15～25mg/d，每日分 2～3 次口服。 

3. 盐皮质激素治疗 需要在防止失盐危象同时，关注盐激素敏感性的年龄变 5 化规律及时调整剂量，避免发生医源性高血压。21-OHD 失盐型在糖皮质激素基 础上联用盐皮质激素可以减少糖皮质激素的总量及长期不良反应。氟氢可的松是 目前唯一的盐皮质激素制剂，可以每日分 1～2 次服用，剂量按对盐皮质激素敏 感性的年龄改变规律设置，根据监测进行剂量调节。由于至今尚未有判断疗效的 单一激素以及固定的切点的“金标准”，建议需结合激素和临床指标监测综合判 断，实现达到个体化治疗的最理想目标。一般儿童用量氟氢可的松 0.05～0.2mg/d， 每日分 1～2 次服用；成人剂量 0.05～0.2mg/d，每日 1 次口服。

4.  生长激素和促性腺激素释放激素类似物 对于性早熟严重，骨龄超前明显， 预测成年身高损失较多者，可考虑生长激素治疗。对于已经发生中枢性性早熟的 患者，可联合促性腺激素释放激素类似物。但此类药物对于终身高的改善与患者 原发病的控制、对药物的治疗反应、对骨龄超前的程度、父母的遗传身高等多方 面因素有关，因此治疗效果个体差异较大。