晚期去分化脂肪肉瘤药物治疗新进展(二)

免疫联合化疗

·帕博利珠单抗联合多柔比星

多柔比星是STS治疗最常用的化疗药物，而单药PD1抑制剂已被证实在STS中的疗效有限，因此联合治疗方案有望改善疗效。一项单中心II期试验中纳入未接受过蒽环类药物的STS患者，接受帕博利珠单抗联合多柔比星的治疗，研究共纳入30例患者，其中87%的患者从未接受过全身治疗。最常见的大于等于3级的不良反应是血液学相关的，36.7%的患者发生3级及以上的中性粒细胞减少。整个队列的ORR为36.7%(95%CI19.9-56.1%)，其中有10名（33.3%）患者达到PR，1名（3.3%）患者达到CR，13名（43.3%）患者SD。中位PFS和OS分别为5.7个月和17个月。其中DDLPS患者占23.3%，1例达到CR，1例达到PR，另有2例为SD。该联合方案提高了单药的治疗反应率，并且显示出良好的安全性。

·阿维鲁单抗联合曲贝替啶

激活肿瘤免疫微环境可以提高免疫治疗的疗效，曲贝替啶可以诱导巨噬细胞耗竭和其他的免疫反应，和PD1抑制剂联用可能产生协同效应。一项I/II期临床研究纳入L型肉瘤患者，I期研究评估了曲贝替啶（1.2和1.5mg/m2）联合标准剂量阿维鲁单抗的安全性。II期推荐剂量为曲贝替啶1.0mg/m2联合800mg阿维鲁单抗，在可评估的23名患者中最佳疗效达到PR为13%，SD为43%，中位PFS为8.3个月。LPS亚组共11名患者，7名（64%）患者最佳疗效为SD，没有PR的患者，有1例LPS患者疾病稳定超过2年。安全性方面，57%的患者经历了至少一次大于等于3级的治疗相关不良反应。最常见的是疲劳(91%)、恶心(71%)、厌食(51%)、丙氨酸氨基转移酶升高(43%)和输液反应(37%)。17%的患者出现大于等于三级的免疫治疗相关不良反应。尽管该研究未达到主要终点ORR的设定，但PFS优于以往曲贝替啶的研究，值得进一步研究。

4）免疫联合靶向

·帕博利珠单抗联合阿昔替尼
多靶点酪氨酸激酶抑制剂能够通过靶向血管内皮生长因子（VEGF），重塑肿瘤微环境中的血管从而改造肿瘤免疫微环境，促进其与PD1抑制剂的协同作用。阿昔替尼是一种以VEGF受体为靶点的酪氨酸激酶抑制剂。一项单臂II期试验纳入了33名晚期STS患者，每3周接受一次帕博利珠单抗和每日阿昔替尼的联合治疗。该研究中有两名DDLPS患者，最佳疗效均为PD。

·纳武利尤单抗联合NKTR-214
NKTR-214是一种IL-2激动剂，可促进NK细胞和细胞毒性T细胞的增殖和活化。NKTR-214与纳武利尤单抗联合用于晚期骨肿瘤和STS患者的多队列研究，其中一个队列包括10名DDLPS患者，50%的DDLPS患者曾接受过至少3种治疗。虽然在DDLPS患者中没有观察到治疗反应，但是有4名患者在6个月时仍然处于SD，中位PFS为3.9个月。整个队列中，26%的患者发生3-4级治疗相关不良事件。这种治疗组合值得进一步探索。

5）双靶向
·MDM2抑制剂联合CDK4抑制剂

    一项概念验证的Ib期临床试验中，前线治疗失败的WDLPS/DDLPS患者接受siremadlin（p53-MDM2抑制剂）和ribociclib（CDK4/6抑制剂）的联合治疗，直到出现不可接受的毒性、疾病进展和/或治疗中止。方案A：4周周期，siremadlinqd和ribociclibqd(2周用药，2周休息)；方案B：3周周期，siremadlinq3w和ribociclibqd（2周用药，1周休息）；方案C：4周周期，siremadlinq4w和ribociclibqd（2周用药，2周休息）。截至2019年10月16日，已有74名患者入组。暴露的中位持续时间为13周（1-174周）。10名患者发生剂量限制性毒性，其中大多数是3/4级血液学事件。最终确定最佳推荐剂量为siremadlin120mgq3w联合ribociclib200mgqd（方案B）。3名患者达到PR，38名患者SD。1名患者（方案C）因治疗相关的血液毒性而死亡。Siremadlin联合ribociclib在晚期WDLPS/DDLPS患者中表现出可控的毒性和抗肿瘤活性，值得在后续临床研究中继续探索。

不可切除、局部晚期或转移性DDLPS患者预后较差，目前化疗仍然是DDLPS重要的治疗手段。同时随着新药物的开发，尤其是艾立布林和曲贝替啶及其联合治疗方案所展现出的优异疗效，DDLPS患者有了更多的治疗选择和更长的生存获益。结合患者的疾病情况和体能状态，提供个性化的全身治疗，鼓励患者参加临床试验，最终达成延长患者生存期和提高生活质量的目标。