尿毒症肾透析慢性并发症之一：钙化防御

钙化防御，又名钙性尿毒症性小动脉病，多见于终末期肾病血液透析患者中，临床特点为中、小动脉中层钙化及特征性的皮肤坏死，溃疡形成，伴明显疼痛。钙化防御是一种相对罕见的疾病，据统计，在透析患者中发病率约1/10000。

钙化防御的危险因素和发病机制

有许多危险因素可导致钙化防御，包括终末期肾病、高钙、高磷、肥胖、肝脏疾病、应用类固醇激素、低白蛋白水平、华法林、高碱性磷酸酶、钙剂及维生素D治疗史、女性、未应用他汀类药物等。但钙化防御的发病机制仍未阐明，可能与钙磷代谢异常、甲状旁腺激素水平升高、骨转化水平升高、高凝状态、缺氧、组织炎症反应等机制有关。尽管钙化防御多见于钙磷代谢异常的尿毒症患者，但仍有部分非尿毒症患者，如肿瘤、自身免疫病的患者也观察到钙化防御，另外继发性甲状旁腺功能亢进症导致的转移性钙化，一般不发生组织坏死。故猜测钙化防御发病机制可能与CKD-MBD的异位钙化有所不同，需要进一步研究对比。近年来的研究发现，钙化防御的血管钙化并非简单的钙沉积，而是血管平滑肌转化为骨样细胞的过程。血管平滑肌与成骨细胞、软骨细胞均为间叶组织分化而来，而血管平滑肌具有表型可塑性，在高钙浓度或钙化抑制剂（如MGP、Fetuin-A）浓度降低的情况下，可以转化为骨样细胞。

值得注意的是，华法令是钙化防御发生的危险因素之一，这与我们一般的印象不一致。MGP及Gas-6均属于维生素K依赖蛋白，其中MGP具有拮抗血管钙化作用，Gas-6影响血管平滑肌的凋亡，华法令导致钙化防御的机制可能是抑制了维生素K依赖蛋白(MGP、Gas-6)的活化，从而促进了血管的钙化。尿毒症患者的钙磷代谢异常是钙化防御病因之一，高钙和高磷状态具有协同作用，通过促进血管平滑肌向成骨/软骨细胞分化、促进血管平滑肌凋亡、基质小泡释放及减少钙化抑制剂的水平等机制导致血管钙化。血管钙化多见于维持性血液透析患者中，提示血液透析与钙化防御的关系密切，近期的研究亦表明血液透析是血管钙化加重的主要因素。对比非血液透析的血管，血液透析血管的平滑肌细胞凋亡，钙化抑制剂(Fetuin-A、MGP)表达异常、向成骨/软骨细胞分化及基质小泡释放更常见，进而促进血管钙化。

钙化防御的预后

钙化防御预后较差，中位生存时间1.5年，多发生于接受血液透析的CKD患者，女性发病率较高。病变早期可表现为网状青斑或硬化斑块。疾病进一步进展可表现多为皮肤及皮下组织坏死、溃疡形成，伴较厚的痂皮，溃疡周围见网状的、紫色的斑块，多伴有明显的疼痛。病变部位可见于四肢、躯干、阴茎。体检可发现溃疡周围组织斑块样硬化，可与其他坏疽病变鉴别。骨扫描可显示病变的皮下组织异常钙沉积，X光片下可见网状或粗糙结节状的病变。钙化防御典型的病理表现是小动脉及中动脉中层钙化伴血管外组织钙化，内膜增生、微血栓形成、脂膜炎、表皮溃疡、皮肤及皮下组织坏死，茜素红及vanKossa染色可显示出钙沉积。

钙化防御的诊断

目前钙化防御的诊断主要依靠典型的临床表现，终末期肾病患者尤其是透析患者，存在钙化防御发病的危险因素，如高钙、高磷血症等，皮肤、皮下组织出现硬化斑块或坏死，伴明显疼痛，应考虑该诊断。皮肤活检可排除其他疾病，进一步明确诊断。骨扫描、X光检查有一定的诊断价值。钙化防御需要与下肢动脉粥样硬化性闭塞症、闭塞性脉管炎、糖尿病足等血管病变相鉴别。钙化防御患者较少出现间歇性跛行、静息痛等临床症状，当年龄＞40岁的患者存在临床表现为上述症状，体格检查缺血肢体远端动脉搏动减弱或消失，ABI≤0.9，存在吸烟、高血压、糖尿病、高血脂等危险因素时，应考虑下肢动脉硬化闭塞症[11]。血栓闭塞性脉管炎多见于青壮年患者，与吸烟有关，间歇性跛行、静息痛等临床症状和游走性浅静脉病史能与钙化防御相鉴别。糖尿病足好发于足底、足跟等受压部位，同时患者常伴有周围神经病变，临床表现为触觉、痛觉等功能减退，以上特点可与钙化防御鉴别。


钙化防御的治疗

治疗方面，钙化防御仍无特异性的治疗，包括创面换药、控制高磷血症、高钙血症、低钙透析方案、纠正甲状旁腺激素水平、甲状旁腺切除手术、减少钙化防御的诱因、高压氧治疗、改善高凝状态等等。近年来出现治疗钙化防御的新方法，其中包括应用硫代硫酸钠。硫代硫酸钠能与许多金属离子结合形成水溶性复合物。研究发现，钙化防御患者应用硫代硫酸钠治疗，约73.6%的患者病情有不同程度的缓解，恶心、呕吐是常见的副作用，眶周麻痹感、疲乏、高血压、听力下降等副作用较少见。具体用法为25g硫代硫酸钠配100ml生理盐水，在每次透析结束前半小时静脉注射。鉴于硫代硫酸钠的治疗有效性，欧盟已经就硫代硫酸钠是否能作为钙化防御的“孤儿药”进行审查。此外也有病例报道二磷酸盐治疗能有效治疗钙化防御。


小结

钙化防御是慢性肾脏病患者少见的并发症，死亡率高，预后较差，当慢性肾脏病患者存在钙化防御的危险因素，同时存在皮肤网状青斑、皮下硬结等症状时应警惕钙化防御。典型的临床表现或皮肤活检可以明确诊断钙化防御。明确钙化防御的诊断后，应用硫代磷酸钠治疗等能显著改善临床症状。