迷走神经刺激对癫痫患者生活质量影响的临床研究

刘强强 徐纪文 田鑫 王桂松 周洪语 李骁雄 赵晨杰上海交通大学医学院附属仁济医院功能神经科刘强强

[摘要] 目的 评估迷走神经刺激对癫痫患者生活质量的影响。方法 14例药物难治性全身性癫痫患者进行迷走神经刺激术治疗，比较其术前及术后癫痫患者生活质量量表-31(QOLIE-31)评分的变化。结果 平均随访12月，患者发作频率平均减少61.0%，其中5例发作频率减少＜50%，6例发作频率减少≥50%，3例发作停止。QOL总分从术前的50.5上升至术后的57.1，平均增加6.6(P=0.0276)。各个分量表中得分均有一定程度增加，其中认知功能、情绪两项改善有统计学意义。QOL总分及7个分量表得分改善与发作减少均无相关性。结论 迷走神经刺激是一种治疗药物难治性癫痫安全、有效的方法。其作用不仅体现在癫痫发作的减少，对生活质量也有一定的改善作用。而且这两者之间无相关性，提示生活质量改善是VNS独立的临床疗效评价指标之一。

[关键词]：癫痫；生活质量；迷走神经；刺激   中图分类号：R742.1

Effects of Vagus Nerve Stimulation on Quality of Life in intractable Epilepsy

Liu Qiang-qiang, Xu Ji-wen, Tian Xin, et al. Department of Neurosurgery, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University, School of Medicine, Shanghai, 200127, China

【Abstract】 Objective  To evaluate the quality of life (QOL) impacts of vagus nerve stimulation therapy in intractable epilepsy.

Methods Vagus Nerve Stimulation were performed in fourteen patients. QOLIE-31 tests were taken before implantation and after 6-12 months VNS treatment.

Results The patients experienced a median seizure frequency reduction of 61.0% after 6-24 months of VNS therapy. In these fourteen patients, 42.9% (n=6) had >or=50% seizure reduction, and 21.4% (n=3) had seizure free. The mean overall QOLIE-31 score increased significantly from 50.5 preoperatively to 57.1 after 6-24months of treatment for a mean change of 6.6. Seven subjects of QOLIE-31 score also increased. The mean overall and seven subjects of QOLIE-31 score did not correlate with changes in seizure frequency.

Conclusion VNS is a safe and effective therapy and could improve the quality of life in refractory epilepsy.

【Key words】epilepsy; quality of life ; vagus nerve; stimulation

癫痫是一种常见的神经系统慢性疾病，虽然通过正规抗癫痫药物治疗，仍有约20%~30%的病人对药物治疗反应差、癫痫发作难以有效控制，即所谓的药物难治性癫痫。反复的癫痫发作、长期服药、社会歧视等对患者的生活质量(quality of life, QOL)产生了极大的影响[1-3]。

迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)是一种近年来用于治疗药物难治性癫痫的新方法，目前全球已有超过60000例患者接受该治疗。VNS对难治性癫痫的安全性和有效性等已经得到大量研究证实[4-6]，同时在临床应用过程中发现VNS对QOL有一定的改善作用，但其具体机制尚不明确。有研究报道VNS对QOL的改善与其抗癫痫作用不相关。本文对我科接受VNS治疗患者的QOL变化情况进行研究，评估其对生活质量的影响，现报道如下。

资料与方法

1.        资料

（1）        观察对象：自 2009年1月至 2011年5月在我科接受迷走神经刺激治疗的药物难治性癫痫患者。

（2）        入选标准：① 在神经内科医师指导下接受正规抗癫痫药物治疗2年以上，未能有效控制癫痫发作，诊断为药物难治性癫痫；② 全身性或者多灶性癫痫，无明确局限性致痫灶；③ 年龄16-60岁，文化程度小学以上，能熟练阅读，简易精神状态量表(MMSE)筛查结果正常。

2.        方法

（1）        资料采集：一般资料：年龄、性别、发病年龄、病程、发作类型、发作频率、服用药物情况等。

（2）        评估量表：采用癫痫患者生活质量量表中文版(quality of life in epilepsy-31, QOLIE-31)。本量表共31项，分7个分量表：担心发作(5项)、综合生活质量(2项)、情绪(5项)、精力(4项)、认知功能(6项)、药物影响(3项)、社会活动(5项)和总体健康水平(1项)。

（3）        随访方法：以患者术前一个月发作情况作为对比基线。通过门诊、参数调试时以及电话随访，记录患者的发作频率、严重程度、服药情况的变化。患者术前及随访结束时各进行一次生活质量评估。

（4）        统计方法：治疗前后发作情况及QOL得分比较：采用t检验；发作控制情况与QOL得分相关分析：用双侧pearson相关检验。所有数据通过SAS软件进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。< p="">

结果

1.        一般资料：共有33例患者接受VNS治疗，其中14例患者符合入选标准。本组14例患者中男8例，女6例；年龄17~57岁(平均27.1岁)，发病年龄1~55岁(平均14.8岁)，病程2~26年(平均12.3年)。

2.      发作情况：14例患者接受VNS治疗6~24月(平均12.2月)。随访期内14例患者术后发作频率平均减少61.0%，其中5例发作频率减少＜50%，6例发作频率减少≥50%，3例发作停止。4例患者发作严重程度降低，6例成人患者可以在先兆出现时使用磁铁来预防发作。患者一般资料及VNS疗效见表1。

3.      QOL：14例患者术前及随访期结束时各进行一次调查。QOL总分从术前的50.53上升至术后的57.09，平均增加6.56(95%CI，0.85-12.28，P=0.0276)。各个分量表中得分均有一定程度增加，其中认知功能、情绪两项改善有统计学意义。QOL相关得分见表2。将本组中QOL总分及7个分量表得分改善分别与发作减少进行相关性分析，结果提示均无相关性。相关性结果见表3。

讨论

QOLIE-31[7]是目前国际上广泛采用的量表之一，使用较简便且信度及效度与QOLIE-89相同[8]。本研究采用QOLIE-31中文版量表，信度及效度已经得到研究证实[9]。此表为癫痫患者专用量表，故本组未进行正常人群对照研究。

随着现代医学模式的转变，癫痫患者生活质量越来越受到人们重视。国内外大量文献[1-3]已经证实癫痫患者生活质量的各个方面都明显差于正常人群，并提出病程、职业、文化程度等为主要影响因素。目前研究主要集中于癫痫患者与正常人群的对比以及影响癫痫患者生活质量相关因素分析等方面，有关手术治疗前后生活质量变化的文献报道较少。VNS是目前治疗癫痫较新的方法，在临床使用过程中，学者[4,5,10,11]发现VNS治疗后患者不仅癫痫发作得到控制，而且生活质量有一定程度改善。

本研究结果发现VNS不仅可以有效减少癫痫发作，而且对生活质量也有改善作用。QOL总分从术前的50.53上升至术后的57.09，平均增加6.56(P=0.0276)，此外各个分量表得分均有一定程度增加。早期研究认为患者生活质量的改善与发作减少两者之间有一定相关性。但最近研究发现两者之间无明确相关性[11,12]。McLachlan等[11]通过癫痫患者生活质量评分表-89对VNS患者术前和术后1年的生活质量情况进行评估，患者生活质量评分从术前60.9上升到术后67.3，但生活质量的改善与发作频率和程度的改变没有相关性。本研究也发现发作减少与QOL总分及7个分量表得分改善均无相关性，因此认为可将生活质量改善作为VNS独立的临床疗效评价指标之一。

随着VNS对生活质量改善作用逐渐得到认识，许多研究将其用于治疗其他功能性神经疾病。成年癫痫患者常伴有明显的抑郁[13]，而研究发现VNS可以改善患者的抑郁症状。Harden[14]对伴有抑郁症状的癫痫患者进行VNS治疗3月后发现，患者抑郁得分明显下降，此外抑郁症状的改善与癫痫控制无相关性。2000年Rush等首次对30例药物难治性抑郁患者进行VNS治疗10周，12例患者Hamilton抑郁量表得分结果下降50%，其中5例患者完全正常[15]。另一项研究[16]应用VNS治疗10例慢性难治性焦虑症患者，治疗10周后，Hamilton焦虑量表评分平均减少23％。

VNS对各种功能神经疾病的疗效令人鼓舞，但有具体作用机制仍在研究中。抗癫痫药物对患者生活质量的影响作用已经被广泛认可，尤其是在认识方面。国外研究提出VNS治疗后抗癫痫药物使用剂量的减少与生活质量改善有一定联系[11]。Kostov等[17]报道称患者抗癫痫药物服用量从术前的平均2.3种降至术后的平均1.7种。VNS可减少部分患者抗癫痫药物的服用量，从而减少部分药物的副作用，因此可能与患者生活质量的改善也有一定的联系。本组研究中无减药患者，提示减药并非生活质量改善唯一因素。

蓝斑核和孤束核是迷走神经传导通路中的重要核团，也是目前研究的重点之一。有研究证实刺激迷走神经受后，信号经过传导通路到达孤束核和蓝斑核，引起脑内如杏仁核、伏核、海马和额前皮质等处理记忆、认知、情绪的结构释放去甲肾上腺素。PET研究[18]发现VNS治疗后可引起后脑内迷走神经纤维投射区域脑血流明显加快。fMRI研究[19]发现参与记忆、情绪调节的区域在VNS刺激后血氧饱和度急性升高。这些功能区域的血流及神经递质的改变可能与生活质量的改善有关。

总之VNS是一种治疗药物难治性癫痫的有效、安全的方法。VNS的临床作用不仅体现在癫痫发作的减少，对生活质量也有一定的改善作用。而且这两者之间无相关性，因此生活质量改善可以认为是VNS独立的临床疗效评价指标之一。同时需要进一步研究其对抑郁症、老年性痴呆、精神发育迟滞、神经性厌食症等神经功能性疾病方面的研究。

表1  患者一般资料及VNS疗效

编号

性别

年龄

(岁)

起病年龄

(岁)

病程

(岁)

随访

(月)

药物

种类

发作频率(次/月)

发作减少

%

治疗前

治疗后

1

2

18

15.5

2.5

24

6

45

0

100

2

1

32

6

26

23

5

3

0

100

3

2

25

18

7

13

4

7

5

28.6

4

1

36

32

4

13

4

120

40

66.7

5

2

26

8

18

12

2

4

3

25.0

6

2

19

15

4

11

3

40

5

87.5

7

1

25

5

20

11

3

50

20

60.0

8

2

17

1

16

10

4

8

6

25.0

9

1

57

55

2

8

3

4

2

50.0

10

1

18

2

16

7

4

10

3

70.0

11

1

21

7

14

7

3

12

0

100.0

12

1

20

10

10

7

5

35

25

28.6

13

1

25

17

8

7

3

6

2

66.7

14

2

40

15

25

6

2

13

7

46.2

均数±标准差

27±11

15±14

12±8

11±6

4±1

26±32

8±12

61±28

表2  VNS治疗前后QOL得分变化

分量表

治疗前

治疗后

变化量

95%CI

P值

下限

上限

认知功能

49.35

57.48

8.13

0.02

16.25

0.0494*

情绪

52.00

58.00

6.00

0.98

11.02

0.0228*

担心用药

49.80

54.57

4.77

-12.47

22.00

0.5605

生活满意度

55.36

60.71

5.36

-5.59

16.30

0.3097

社会功能

41.71

51.00

9.29

-0.08

18.49

0.4483

精力

58.57

61.79

3.21

-5.89

12.32

0.4591

担心发作

54.64

57.62

2.98

-18.62

24.57

0.7706

QOL总分

50.53

57.09

6.56

0.85

12.28

0.0276*

*P<0.05,有统计学意义< p="">

表3 发作减少与QOL总分及各分量表相关情况

基金项目：上海市科委基础研究重点项目（10JC1409700）

作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科