新诊断脑肿瘤患者的预防性抗癫痫治疗

研究摘要

2000年，美国神经病学学会（AAN）质量标准小组委员会发布了新诊断脑肿瘤患者预防性抗癫痫治疗的临床实践指南。本研究是该指南发布后进行的首次更新，由SNO和EANO成立的多学科专家小组对该领域的文献进行了系统回顾，并根据AAN证据分级推荐标准对筛选出的37篇相关文献进行了评估。



临床证据表明：对于没有癫痫病史的新诊断脑肿瘤患者，临床医师不应使用抗癫痫药物（AED）来降低癫痫发作的风险（A级推荐）；对于接受手术治疗的脑肿瘤患者，现有临床证据不足以支持围手术期预防性AED治疗能够降低围手术期及术后癫痫发作的风险（C级推荐）；此外，现有临床证据并不支持肿瘤位置、组织学、WHO分级、分子病理及影像特征可以用于AED预防性应用的决策（U级推荐）。



/引言/



癫痫发作是原发及继发脑肿瘤的常见严重并发症。尽管难以获得精确的数据，但根据既往研究，脑肿瘤患者出现癫痫发作的比例可达35%到70%。约有20%到40%的脑肿瘤患者以癫痫发作为首发症状，另外10%的患者会在病程中出现癫痫发作。癫痫发作可以造成脑肿瘤患者的长期失能（long-termdisability），并在患者生命终末阶段带来极高的症状负担。



尽管原发性脑肿瘤经年龄调整后的年平均发病率为23.03/100000，总体上比转移瘤少见，但从病因学上来看，有10%的癫痫是由原发性脑肿瘤引起的。此外，由于10%-30%的癌症患者会出现脑转移，这类人群的癫痫管理也不能忽视。具体到脑胶质瘤，相比高级别胶质瘤（WHOⅢ/Ⅳ）和转移瘤患者，癫痫发作在低级别胶质瘤（WHOⅡ）患者中更为常见。



目前临床上对没有术前癫痫病史的脑肿瘤患者使用抗癫痫药物（AED）的情况较为普遍，尽管并没有确切的证据表明使用AED的潜在益处要大于副作用。AED的常见副作用包括认知障碍、神经精神障碍、疲劳、骨髓抑制、肝功能不全、皮肤反应以及与抗肿瘤治疗的相互作用。因此，实现AED的个体化使用，从而避免不必要的药物副作用并减轻患者经济负担是很有必要的。



2000年，美国神经病学学会（AAN）发布了新诊断脑肿瘤患者预防性抗癫痫治疗的临床实践指南。经过文献回顾，指南写作小组提出，对新诊断脑肿瘤患者，AED的使用可能是弊大于利的。他们还指出，对于无术前癫痫病史的新诊断脑肿瘤患者，术后一周就可以考虑减停AED。然而这二十余年间，脑肿瘤相关癫痫治疗领域发生了巨大的变革，非肝药酶诱导的新一代AED（左乙拉西坦）开始用于脑肿瘤相关癫痫患者的治疗，而一些传统AED（丙戊酸钠）也被发现具有抗肿瘤作用。有鉴于此，SNO和EANO成立了一个由神经内科专家、癫痫专家、神经电生理专家、神经外科专家以及神经肿瘤专家共同组成的专家小组，以进行这一临床指南的更新工作。



/方法学/



多学科专家小组遵循2017版AAN指南制定过程手册进行了本次指南更新。专家组搜索了PubMed/OVIDMedline、EMBASE、CochraneLibrary以及WebofScience数据库从1999年1月至2017年3月31日发表的所有与脑肿瘤患者癫痫发作治疗或癫痫预防相关的文献，并在在2018年4月16日和2021年5月14日分别做了两次更新。经过严格筛选，最后纳入相关文献37篇（图1）。专家小组对这37篇文献做了证据评级，并就关键临床问题进行证据分析和汇总，最终提出推荐意见。



图片
图1文献筛选流程



/临床问题及推荐意见/



临床问题1：在没有癫痫病史的新诊断原发性或转移性脑肿瘤患者中，与未经预防性AED治疗的患者相比，预防性AED治疗是否能够（a）提升患者的无癫痫生存期（seizure-freesurvival）以及（b）降低确诊后6个月时的癫痫发作频率？



证据分析及推荐意见

目前有3项随机临床试验（Ⅰ级证据），8项Ⅱ级证据及11项Ⅲ级证据表明，没有癫痫病史的新诊断脑肿瘤患者并不能从预防性AED治疗中获益；只有1项Ⅱ级证据和1项Ⅲ级证据提供了相反的结论。因此，对于没有癫痫病史的新诊断脑肿瘤患者，临床医师不应使用AED来降低癫痫发作的风险（A级推荐）。



临床问题2：在没有癫痫病史，并需要接受神经外科手术治疗（开颅手术或活检）的新诊断原发性或转移性脑肿瘤患者中，与未经围手术期预防性AED治疗的患者相比，围手术期预防性AED治疗是否能够（a）推迟术后首次癫痫发作的时间以及（b）降低术后14天内癫痫发作的概率？



证据分析及推荐意见

有3项Ⅲ级证据表明围手术期预防性AED治疗并不能推迟术后首次癫痫发作的时间；有1项Ⅱ级证据及5项Ⅲ级证据表明围手术期预防性AED治疗并不能降低术后14天内癫痫发作的概率，尽管有另外2项Ⅲ级证据支持围手术期预防性AED治疗能够减少术后癫痫活动。指南编写小组指出，对于接受手术治疗的脑肿瘤患者，现有临床证据不足以支持围手术期预防性AED治疗能够降低围手术期及术后癫痫发作的风险（C级推荐）。



临床问题3：在新诊断原发性或转移性脑肿瘤患者中，与其他AED相比，丙戊酸钠或任何AED的应用（无论是预防性应用还是针对已有癫痫发作的用药）是否能够增加患者的无进展生存期或总生存期？



证据分析及推荐意见

有3项Ⅲ级证据表明表明丙戊酸钠可能有助于延长胶质母细胞瘤患者的生存；另外有2项Ⅲ级证据表明左乙拉西坦对胶质母细胞瘤患者的总生存期存在积极影响。然而，一项基于多个临床试验的汇集分析（Ⅲ级证据）显示，在接受肿瘤化疗的患者中，应用丙戊酸钠或左乙拉西坦并不能增加患者的生存获益，而这项研究的样本量要超过上述5项研究的总和。因此，指南编写小组认为：在新诊断原发性或转移性脑肿瘤患者中，没有足够的临床证据支持使用丙戊酸钠或左乙拉西坦治疗可以延长患者的无进展生存期或总生存期（C级推荐）。



临床问题3a：在新诊断原发性或转移性脑肿瘤患者中，与肝药酶诱导性AED相比，非肝药酶诱导性AED或新一代AED的应用（无论是预防性应用还是针对已有癫痫发作的用药）是否有效减少了药物的副作用？



证据分析及推荐意见

共有1项Ⅱ级证据及8项Ⅲ级证据评估了新一代AED（主要是左乙拉西坦）的安全性和耐受性。临床证据表明：脑肿瘤患者对左乙拉西坦的耐受性良好，新一代AED在预防术后7天早期癫痫的效果上与第一代AED相当，而且副作用明显较少。因此，对于新诊断原发性或转移性脑肿瘤患者，推荐临床医师选用左乙拉西坦而非第一代AED以减轻药物的副作用（C级推荐）。



临床问题4：在没有癫痫病史的新诊断原发性或转移性脑肿瘤患者中，是否可以参考与肿瘤侵袭性相关的特征，如组织学（原发性或转移性）、肿瘤级别、分子病理（如IDH突变、MGMT启动子甲基化、EGFR扩增）及影像学特征（如肿瘤位置、肿瘤数量、水肿、强化、血管形成）来指导预防性AED治疗的应用？



证据分析及推荐意见

有2项Ⅱ级证据及4项Ⅲ级证据表明肿瘤位置与其致痫性相关，但并没有提及如何利用肿瘤位置指导AED治疗。至于切除范围、组织学、肿瘤级别、分子病理及影像学特征，有4项Ⅲ级证据表明这些特征并不影响预防性AED治疗的应用。综合来看，现有临床证据并不支持肿瘤位置、组织学、WHO分级、分子病理及影像特征可以用于AED预防性应用的决策（U级推荐）。



/总结/



本研究是对2000年AAN发布的新诊断脑肿瘤患者预防性AED治疗的临床实践指南进行的首次更新。研究结果表明：对于没有癫痫病史的新诊断脑肿瘤患者，预防性AED治疗的应用是不合理的。SNO和EANO核准了指南的推荐意见，而ANN则对推荐意见的价值予以了肯定。



既往接受手术的脑肿瘤患者的数据表明，预防性AED治疗很可能是没有必要的，但由于样本量有限，并不能作出定论。一些系统综述和Meta分析试图阐明围手术期预防性AED治疗的益处，但由于这一领域的随机临床试验数量有限、高水平证据缺乏，往往很难获得有意义的结论。唯一例外的是近期一项Meta分析表明：围手术期预防性AED治疗可以降低术后早期癫痫的发生率，但对术后长期癫痫并没有控制效果。指南编写小组注意到目前缺乏对一些新手术技术，如运动功能区定位或唤醒手术等诱发癫痫风险的评估研究，随着越来越多的神经外科医师开始采用这些新技术，相应的研究有望成为未来脑肿瘤研究领域的热点。



既往临床研究对癫痫高危亚群的区分往往充斥着方法学上的局限性，因此指南编写小组很难根据肿瘤位置或分子特征来确定可能受益于预防性AED治疗的患者亚群。尽管有一项研究提示癫痫发作在低级别肿瘤中更为常见，但这并不足以表明低级别肿瘤患者更需要预防性AED治疗。



根据现有研究，在AED的选择上应该倾向于新一代药物，新一代AED的副作用明显较少，而在预防癫痫发作方面的疗效上基本与第一代AED相当，此外，目前缺乏支持丙戊酸钠或左乙拉西坦抗肿瘤作用的可信数据。在药理学上，新一代AED作为非肝酶诱导性药物，与其它药物以及抗肿瘤治疗的相互作用有限，而且其致畸性和对骨骼的长期副作用也较小。



指南编写小组注意到，这一领域研究中的方法学缺陷导致了循证医学证据的严重短缺，而该问题在上一版ANN指南中就已经存在。具体表现在随机对照临床试验极少，而且大多数临床试验的样本量不足。另一个方法学上的挑战是回顾性研究中对癫痫发作的评估与识别，因为是否能够正确识别癫痫发作对于癫痫发作频率的判断十分关键。



尽管通过结合组织病理学与分子标记物区分患者亚群在脑肿瘤患者中已经取得了长足的进展，但是如何将这种模式应用于指导患者的癫痫管理还没有头绪，相关研究往往得出互相矛盾的结论。因此，像分子标记物对癫痫发作风险的影响这类重要的临床问题暂时还难以明确，需要通过将来的研究解决。



/译者按/



随着神经外科对患者术后生活质量重视程度的提高，肿瘤相关癫痫的管理逐渐引起了学界的关注。然而受限于既往临床证据的匮乏，在这一领域还存在很多问题悬而未决，预防性AED治疗的应用就是其中之一。如本次指南更新所述，现有的临床证据以及指南大多不推荐对新诊断脑肿瘤患者进行预防性AED治疗。然而，根据欧美日韩等国家地区对神经外科医师的调查研究，预防性AED治疗的应用在脑肿瘤患者中仍然是普遍现象；此外，即使是术前没有癫痫病史的脑肿瘤患者，术后出现新发癫痫的情况也是屡见不鲜。很多神经肿瘤专家已经注意到了这种指南推荐与临床实践上的“脱节”，并指出推行设计精确、方法严谨的大样本临床试验是解决这一问题的根本途径。总体来看，在权威的临床证据指导下，明确高风险患者亚群，进而实现肿瘤相关癫痫的个体化管理，最终使广大患者获益是该领域未来发展的趋势