转醛醇酶缺陷病 (原创)

转醛醇酶 (transaldolase, TALDO) 缺陷病是一种罕见的先天性戊糖磷酸通路 (pentose phosphate pathway, PPP) 缺陷累及多系统的常染色体隐性遗传性疾病。2001年由Nanda等[1]首次报道, 临床表现为严重的、早期发病的多系统疾病, 受累机体的体液中尤其是尿液中多元醇 (polyol) 浓度异常。截止到目前世界上共报道了32例患者[1-12], 多数在土耳其或阿拉伯国家的近亲结婚家庭[5], 目前仅2010年Balasubramaniam等学者报道了1例来自中国父母的患儿[6], 国内尚未有该病的报道[13], 本文对本病的病理生理及发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后进行总结, 以期提高大家对本病的认识。

一、病理生理及发病机制

转醛醇酶缺陷病是由TALDOl基因突变所致的常染色体隐性遗传病[5], 该基因位于11号染色体 (P15.5-P15.4) , 跨越17.73KB区域, 包含八个外显子编码转醛酶, 有一个单域高度保守的区域和337氨基酸。转醛醇酶是参与PPP的一种酶, PPP是体内葡萄糖-6-磷酸 (glucose-6-phosphate, G6P) 转化为5-磷酸核糖 (ribose-5-phosphate, R5P) 的一系列可逆和不可逆的过程, 广泛存在于肺、肝、乳腺、脑、肾上腺皮质和皮肤。PPP途径有两个主要的功能: (1) 机体的生物合成提供氧化还原反应的辅助因子NADPH (dihydronicotinamide adenine dinuclectide phosphate) ; (2) 核酸类物质的合成提供R5P[2,14,15]。TALDO是PPP途径中非氧化部分的第二个酶, 紧密联系PPP和糖酵解途径[16,17] (glycolysis) , 催化7-磷酸景天庚酮糖 (sedoheptulose 7-phosphate) 和3-磷酸甘油醛 (glyceraldehyde 3-phosphate) 与4-磷酸赤藓糖 (erythrose 4-phosphate) 和6-果糖-磷酸之间的可逆反应[18-20]。TALDO缺乏的患者, 存在7-磷酸景天庚酮糖的堆积及NADPH、还原性谷胱甘肽 (glutathion, GSH) 的减少、脂质过氧化物的增加和线粒体跨膜电位的不足[5,21]。有学者推测, 堆积的7-磷酸景天庚酮糖可能进一步代谢为景天庚酮糖、甘露庚酮糖 (mannoheptulose) 、景天庚糖 (sedoheptose) 、甘露庚糖醇 (perseitol) 或者是做为毒性产物降低体内糖磷酸化水平, 可导致细胞毒性反应如半乳糖血症中的1-磷酸半乳糖 (galactose 1-phosphate) 。赤藓糖醇 (erythritol) 、木糖醇 (ribitol) 、阿拉伯糖醇 (sedoheptitol) 水平也逐渐增高, 这些被认为是葡萄糖通过PPP途径的磷酸化的结果。目前已证实景天糖醇和7磷酸-景天庚糖的堆积是肝脏损伤和肝纤维化、近端小管毒性作用的原因。部分学者对转醛醇酶缺陷病患者的骨髓进行研究发现具有非正常的粒细胞前体空泡化, 可能与多元醇的累积有关, 具体原因有待进一步研究。NADPH的减少导致还原性谷胱甘肽的减少, 从而使细胞膜抗氧化能力丧失导致溶血性贫血, 其他的依赖NADPH的反应, 如胆固醇合成和激素代谢可能也在其机制中发挥了作用, 会导致胆汁酸的合成和μ-晶状体球蛋白 (ucrystallin) 功能障碍, 胆汁酸合成的减少是导致25-羟维生素D缺乏性佝偻病的原因, μ-晶状体球蛋白的功能缺陷可能是导致耳聋的原因。谷胱甘肽是一个关键的抗氧化剂, 它的缺乏可导致氧化损伤, 使机体易患肝癌和对对乙酰氨基酚造成的肝衰竭易感[5]。胎儿时期PPP过程很活跃, 它要为机体提供5-磷酸核糖合成DNA、RNA等, 还要为还原生物合成中的电子供体, 例如胆固醇和脂肪酸合成。胎儿体内堆积的多元醇造成了渗透平衡的失调, 导致胎儿和胎盘水肿以及羊水过少及胎儿畸形[22]。发病机制见图1。

二、临床表现

本病临床表现虽然多样, 但有很多共同的表现, 表2总结了确诊本病的32例患者的临床表现, 几乎所有的患者都存在肝脾肿大、肝功能异常和贫血、血小板减少、心脏疾病、畸形, 此外还有胎儿水肿、肾脏疾病、呼吸系统受累、异常血小板聚集、间歇性低血糖、多毛症、特征性的皮肤血管改变 (血管瘤、蜘蛛痣) , 还有罕见的小阴茎、阴蒂改变、隐睾佝偻病和耳聋 (伴感音神经性和传导性成分) 、甲状腺功能低下等[10]。肝脏方面, 主要有肝脾肿大、肝功能异常 (凝血酶原、活化的部分凝血酶时间延长、低凝血因子 (V、VII、I、XI、XII) 、血清白蛋白降低、转氨酶升高、胆汁酸水平升高、高胆红素, 正常r-GT甲胎蛋白升高) , 此外目前报道的还有肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭, 高血氨、反复低血糖发作 (正常胰岛素水平, 可通过持续喂养纠正) , 随着年龄的增长其严重程度是可变的[23]。血液系统表现多样, 从单系缺乏到三系缺乏, 溶血性贫血、低结合珠蛋白、血小板聚集缺陷、凝血功能异常[1]。部分有正常的血小板计数和凝血功能的患儿也有出血倾向。心脏方面主要表现为房间隔缺损, 也有报道出现继发孔型房间隔缺损、二尖瓣脱垂, 动脉导管未闭、内脏反位和右位心, 也可表现为新生儿期心脏肥大[9]。畸形在新生儿期较明显, 主要表现为多毛症、皮肤松弛 (皮肤活检正常) 、低耳位、眼裂倾斜、此外还有长头、短头畸形、眼球突出、宽鼻梁、低发际[17], 在婴儿期可表现不显著。呼吸方面目前报道病例有反复咳嗽、呼吸困难、支气管痉挛[12]。肾脏方面以肾小管性的蛋白尿和高钙尿症最为多见, 其次还有代谢性酸中毒、高β-2微球蛋白、低钠血症、低钾血症、肾功能衰竭, 肾小球性蛋白尿、全氨基酸尿症、尿糖、肾脏磷酸盐丢失和高氯性酸中毒和解剖异常, 目前已报道的病例中有生后即出现肾发育不良/肾脏发育不全。在没有尿路感染的情况下, 迅速下降的肾小球滤过率, 常提示存在转醛醇酶缺陷可能[24]。内分泌系统有报道存在甲状腺功能减退但应用甲状腺素片治疗后甲状腺功能也只是轻微的改善, 对本病有提示作用[25]。泌尿生殖系统畸形可表现为阴蒂增大, 小阴茎[1,10]。骨骼系统异常包括长骨干垢端异常、骨密度异常。此外神经系统受累的临床表现可有严重的肌无力和瞳孔不等大[7], 脑脊液中的多元醇浓度是正常或仅轻度升高, 包括多元醇磁共振波谱也是正常的, 但可有谷氨酰胺和酪氨酸等部分氨基酸浓度升高[1]。

三、实验室检查

采用气相和液相色谱-串联质谱法检测尿中核糖醇、阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、景天庚糖、甘露庚糖醇, 甘露庚酮糖和7磷酸-景天庚糖浓度升高。淋巴母细胞、红细胞磷酸核糖和磷酸糖代谢产物分析可发现羊水中景天庚酮糖和核糖醇水平异常。此外还有TALDO1基因检测, 表3总结了目前为止报道的32例TALDO基因缺陷病患儿的基因突位点和相应蛋白质改变。

四、产前筛查

孕期有羊水过少和胎儿水肿的可完善羊水穿刺检测景天庚酮糖和核糖醇的浓度。

五、诊断和鉴别诊断

本病的诊断首先根据临床表现如肝脾肿大, 肝功能异常 (谷丙和谷草转氨酶升高) 和贫血、血小板减少、心脏疾病、畸形 (眼裂偏斜, 低耳位、皮肤松弛) , 其次为通过气相、液相色谱-串联质谱法检测体液, 尤其是尿中景天庚糖、景天庚酮糖、7-磷酸景天庚酮糖浓度[13], 分子学诊断TALDO1基因确诊。

六、鉴别诊断

酪氨酸血症I型和Fanconi-Bickel综合征、新生儿血色病与本病在临床表现方面有很多类似的地方。酪氨酸血症I型[26-28]多数为早发型, 起病于新生儿或婴儿期, 以肝脏受累显著, 还可有贫血、血小板减少、肝脾肿大、肾小管功能受损等非特异性表现, 少数为晚发型, 少数1岁以后起病, 以生长发育迟缓, 急性肝硬化、肾小管功能受损、低磷性佝偻病等为主要表现, 临床表现均与本病有类似之处, 但酪氨酸血症I型以肝脏合成功能障碍更为突出 (白蛋白降低, 凝血功能异常) , 未经治疗的患儿可出现反复的、常无法识别的神经系统危象, 持续1到7天, 包括精神症状、腹痛、周围神经病变和/或呼吸衰竭, 需要机械通气, 这些与本病不符, 血中的琥珀酰丙酮酸升高为本病的特点[29], 因此可通过串联质谱检测血琥珀酰丙酮酸进行鉴别。FanconiBickel综合征 (糖原累积症11型) 也多见于近亲结婚的家庭, 为常染色体隐性遗传, 临床表现为肝大以及肾小管病变, 佝偻病, 生长迟缓, 低血糖与本病类似, 但后者肝肾病变主要继发于糖原累积, 血糖为餐后高血糖、空腹低血糖[30], DNA测序突变位点多位于Glut2基因上[31,32], 可以此鉴别。新生儿血色病[33]是新生儿期肝脏衰竭最主要的原因之一, 他常常表现为低血糖、凝血功能障碍、低蛋白血症、水肿可能还有肾脏损害, 与本病有较多类似之处, 常需要鉴别, 但孕期常表现为羊水过少[34], 而且大多数婴儿在生后数小时即出现肝功能衰竭。此外因本病为肝细胞外铁的沉积, 所以血清铁蛋白水平较高 (大于800 ng/mL) , 低转铁蛋白和高铁饱和度是本病的主要特点, 可以以此鉴别[35], 但需注意血清铁蛋白升高的特异性不强, 因为许多肝脏疾病都可以出现类似较高的血清铁蛋白水平。此外合并低分子蛋白尿和高钙尿症的患儿, 要注意Dent病和眼脑肾综合征。Dent病是一种罕见的X连锁隐形遗传性肾小管疾病, 以近端小管功能异常为主要表现, 主要特征为低分子量蛋白、高钙尿症、肾结石、肾钙质沉积和肾功能异常, 根据基因突变的不同分为2型, 1型无肾外表现, 2型除肾脏表现外, 还可有白内障、智力缺陷、同工酶升高等肾外表现[36-38]。眼脑肾综合征除了肾脏方面, 主要还有眼部、神经系统功能障碍, 眼部症状[39]包括双眼先天性白内障、可伴有先天性青光眼、视力障碍、常有畏光、粗大的眼球震颤、小眼球和眼球内陷等, 神经系统症状主要是智力发育迟缓, 还有肌张力低下、腱反射减弱或消失、癫痫等, 受累的基因为OCRL[40], 这两种疾病均可导致慢性肾功能衰竭, 可根据他们的较少肾外表现及基因突变位点与本病鉴别[24,41]。

图1 转醛醇酶缺陷病的发病机制[5]。磷酸戊糖途径 (PPP) 分为氧化型和非氧化型, 生成NADPH、核糖核酸 (RNA) 、脱氧核糖核酸和三磷酸腺苷 (ATP) 。转醛醇酶 (Taldo) 是非氧化部分的第二种酶, 在PPP和糖酵解之间建立可逆的联系。它催化7-磷酸景天庚酮糖和3-磷酸甘油醛与赤藓糖磷酸和磷酸果糖之间的可逆的转化。在转醛醇酶缺陷的患者, 有7-磷酸景天庚酮糖的堆积、5-磷酸核糖循环失败, 导致NADPH及谷胱甘肽的减少, 从而导致脂质过氧化物酶水平的升高以及线粒体跨膜电位的缺失。图1中深灰色是转醛醇酶缺陷患者尿中升高的代谢产物, 黑色的粗箭头提示代谢受阻的部位[5]。

表2 确诊的32例患者的TALDO1基因突变[7]

表2 确诊的32例患者的TALDO1基因突变[7]

七、治疗和预后

本病目前为止没有有效的治疗方法, 主要对症支持治疗, 早期肝移植可能有效[9], 但仍存在疾病复发的风险, 目前的治疗只可能是通过补充N-乙酰半胱氨酸来增加还原型谷胱甘肽的产生和应用抗氧化剂 (维生素C或E) 来减少氧化应激, 以及通过应用特殊的PPP抑制物来减少多元醇或磷酸化糖的堆积[5]。目前有在转醇酶活性缺乏的小鼠上应用N-乙酰半胱氨酸来预防肝细胞癌[23]和1例合并甲胎蛋白升高的患儿通过补充N-乙酰半胱氨酸6个月同时规避对乙酰氨基酚治疗[42], 结局良好的, 同时甲胎蛋白恢复到正常水平, 因此N-乙酰半胱氨酸可能是有益的, 但仍需长期的随访和远期的疗效和剂量的评估。剩余的两种方法目前尚未有应用的报道。本病预后多样, 病人通常死于肝脏衰竭, 早期有效的诊断可以减轻继发性并发症[5]。

综上所述, 对于新生儿和儿童不明原因的肝脏疾病、肝脾肿大和低分子蛋白尿, 溶血性贫血和/胎儿水肿, 及孕妇体重过度增加, 成年期发病的不明原因的肝纤维化都应考虑到本病, 可通过检测尿液中的多元醇和七炭糖, 也可通过测定PPP的中间代谢产物, 或基因确诊。本病虽然没有具体的治疗, 但产前和植入前的分子和或酶水平的诊断和遗传咨询可以帮助存在转醇酶缺陷的病人家庭做出明智的生殖选择。

磷酸戊糖途径 (PPP) 分为氧化型和非氧化型, 生成NADPH、核糖核酸 (RNA) 、脱氧核糖核酸和三磷酸腺苷 (ATP) 。转醛醇酶 (Taldo) 是非氧化部分的第二种酶, 在PPP和糖酵解之间建立可逆的联系。它催化7-磷酸景天庚酮糖和3-磷酸甘油醛与赤藓糖磷酸和磷酸果糖之间的可逆的转化。在转醛醇酶缺陷的患者, 有7-磷酸景天庚酮糖的堆积、5-磷酸核糖循环失败, 导致NADPH及谷胱甘肽的减少, 从而导致脂质过氧化物酶水平的升高以及线粒体跨膜电位的缺失。图1中深灰色是转醛醇酶缺陷患者尿中升高的代谢产物, 黑色的粗箭头提示代谢受阻的部位[5]。