卵巢过度刺激综合征，预防比治疗更重要！

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种严重的、可能危及生命的综合征，为辅助生殖技术的主要并发症之一，是卵巢对外源性促性腺激素过度反应的后果。
卵巢高反应显著增加OHSS风险及IVF周期取消率。目前OHSS尚缺乏针对性强的治疗方法，预防远比治疗更重要。对于卵巢高反应人群，早期鉴别潜在风险因素，进行积极的临床预防干预，可显著降低OHSS的发生。OHSS预防主要包括IVF方案调整及药物预防两方面。
      
卵巢高反应是指卵巢对促性腺激素(Gn)刺激异常敏感，发生多卵泡发育。目前尚缺乏统一的诊断标准，文献多定义为获卵数>15个或E2峰值>3000pg/ml(10980pmol/L)。大样本数据结果显示卵巢高反应不影响IVF妊娠结局，但显著增加OHSS风险及IVF周期取消率。欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)将成功进行ART治疗定义为获得无OHSS的临床妊娠，获得单胎、足月健康婴儿。因此，预防OHSS为ART治疗的重要目标。对于高反应人群，在使用降调方案IVF基础上如何预防OHSS的发生、减少并发症是ART治疗的难题，也是生殖专家关注的热点。

一、IVF方案的调整
        
1.降调方案：

促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)短效长方案作为经典的“金标准”方案，可有效地抑制早发LH峰，降低周期取消率，促进卵泡的同步发育，但同时也增加了Gn用药及OHSS的风险。近年诞生的GnRH拮抗剂(GnRH-ant)方案标志着生殖领域走进一个新时代。由于其无需提前抑制垂体，疗程简化、用药少、时间短、更加符合生理过程，目前GnRH-ant方案作为公认更方便、安全的卵巢刺激方案广泛应用于临床。尤其对于卵巢高反应人群，由于其募集卵泡相对减少，E2水平相对较低，且可选择GnRH-a扳机，从而有助于减少OHSS发生。最近循证数据库荟萃分析总结了73个随机对照试验(RCTs)共12212例接受GnRH-a长方案或GnRH-ant方案治疗的患者，结果提示：与长方案相比，GnRH-ant显著降低OHSS发生率；且不影响IVF活产率。针对高反应人群的Meta分析结果提示：与长方案相比，GnRH-ant方案显著降低重度OHSS发生，临床妊娠率无显著差异。

2.促排剂量：

合适的启动剂量是获得合适卵母细胞数、预防OHSS的关键。对于高反应人群，由于卵巢对Gn异常敏感，应选择低剂量促排，以减少多卵泡发育，降低OHSS风险。其启动剂量一般情况下建议采用112.5～150.0IU/d。但需注意，不同患者个体差异较大，部分患者FSH阈值较高，而高反应人群其Gn的有效治疗剂量范围很窄，即诱发卵泡开始生长和引起过度刺激的剂量之间差别很小，从而出现低剂量启动卵泡无反应，加大剂量即导致多卵泡生长的窘境。因此启动剂量需综合患者的年龄、基础窦卵泡(AFC)、体表面积、基础FSH、抗苗勒管激素(AMH)和既往卵巢反应等多方面情况做慎重决定。

3.启动时机：

启动时机也是高反应人群促排过程中需重点关注的内容，需综合考虑窦卵泡大小及同步性。如果启动时窦卵泡径线过小，启动剂量过低则可能导致慢反应的发生，而加大Gn启动剂量则增加多卵泡发育和OHSS的风险，对于这部分人群可适当推迟启动时机。本中心对1344例GnRH-a长方案降调并达降调标准、双侧卵泡直径<5mm的患者进行前瞻对照研究，试验组(672例)在降调后推迟启动时间，并给予HMG75Uqod预处理，至平均窦卵泡直径>6mm，对照组(672例)直接予以rFSH促排。结果显示推迟启动时间组Gn使用时间缩短，Gn使用总量降低，HCG日E2水平、OHSS发生率及周期取消率明显下降，临床妊娠率升高(P<0.05)(待发表)。因此，对于高反应者，适当推迟启动时机有利于降低OHSS的发生。

4.扳机方案：

使用HCG触发排卵已有60年历史。由于其半衰期长，持续的促黄体效应以及黄体期高水平E2和孕酮(P)，增加OHSS的风险。GnRH-a可通过“一过性升高”(“flare-up”)效应诱发内源性LH峰及FSH峰，促使卵母细胞成熟。由于LH的半衰期短于HCG，对黄体的刺激作用较HCG弱，可减少OHSS的发生。目前已证实了GnRH-ant方案辅以GnRH-a扳机，能有效预防OHSS的发生。最新的一项纳入17个RCTs的荟萃分析结果提示，与HCG扳机相比，GnRH-a扳机可显著降低OHSS率发生，但IVF活产率和继续妊娠率降低，孕早期流产率增加，而GnRH-a扳机并不影响赠卵周期妊娠结局。研究发现GnRH-a诱发排卵方案黄体期明显缩短，黄体期P以及E2水平较低，从而认为GnRH-a诱发的LH峰所引起的促黄体信号不足以维持正常的黄体功能，影响IVF妊娠结局。因此使用GnRH-a触发排卵，需加强黄体支持或予以全胚冷冻。但GnRH-a触发排卵辅以改良黄体支持方案仅适用于低OHSS风险者。对于OHSS高风险人群，推荐采用GnRH-ant方案 GnRH-a扳机 全胚冷冻，以同时减少早发及晚发OHSS发生的风险。
  
5.中断FSH(Coasting)：

对于高反应人群在控制性促排卵(COH)后期停用Gn，依赖大卵泡惯性作用完成最后的生长和成熟。1993年Sher等提出：当总卵泡数>30个，30%卵泡直径超过15mm，血E2>6000pg/ml(21960pmol/L)时，终止Gn使用，而继用GnRH-a，当E2降低至<3000pg/ml(10980pmol/L)时注射HCG扳机。如Coasting>3d，E2<1000pg/ml(3660pmol/L)，则预示不良妊娠结局。最近关于评估coasting在OHSS预防中作用的Cochrane循证数据库Meta分析[9]结果显示，相对于对照组(不给于coasting)，coasting方案获卵数显著下降，可显著降低OHSS的发生，且不影响妊娠率、流产率及活产率。由于该Meta分析只纳入两项针对coasting和非coasting组比较的RCT研究，所以认为支持coasting有效预防OHSS的证据级别比较低。
    
6.全胚冷冻：

全胚冷冻不能预防由于使用HCG引起的早发OHSS，但可预防晚发OHSS，缩短OHSS病程，减少重度OHSS的发生。随着冷冻技术的改善、复苏周期妊娠率及活产率的提高，全胚冷冻在全球范围使用越来越广泛。据世界辅助生殖协会统计，冷冻复苏周期占ART的比例正逐年增加。2006～2012年冻融胚胎移植(FET)周期数增加了82.5%，而新鲜周期仅增加3.1%。最近的循证学综述库Meta分析结果显示，与鲜胚移植相比，全胚冷冻显著降低OHSS发生率；降低流产率，而累积活产率无明显差异。但全胚冷冻增加了妊娠等待时间(TTP)，延迟了抱婴时间。
      
二、药物预防
  
1.二甲双胍：

作为胰岛素增敏剂，可降低血管内皮生长因子(VEGF)及AMH产生，降低OHSS发生风险；此外，二甲双胍还可直接作用于卵泡膜细胞，减少雄激素产生，减少卵泡数，降低E2水平。最新的一项纳入9个RCT的Meta分析结果提示：二甲双胍可显著降低OHSS的发生，增加临床妊娠率，但不能明显改善IVF活产率。

2.糖皮质激素：

可降低VEGF表达，抑制血管舒张，阻止血管通透性的增加，减轻渗出，从而发挥预防OHSS的作用。一项回顾性研究纳入91例高OHSS风险患者，其中治疗组50例，即Gn第6天给予甲泼尼龙治疗持续至胚胎移植后13d；对照组41例，未给予药物处理。结果显示治疗组OHSS发生率显著低于对照组(10.0%vs.43.9%)。

3.白蛋白及羟乙基淀粉：

白蛋白为一种血浆结合蛋白，可增加血浆胶体渗透压，并与OHSS发生相关的血管活性物质相结合，加快有害物质的清除，以发挥预防OHSS的作用。羟乙基淀粉(HES)为第3代血浆代用品，可有效维持胶体渗透压，抑制炎症介质的表达，减少血管内皮细胞损伤，改善微循环，从而阻断OHSS进展。

用法：HCG日或采卵后给药，500ml/d，静脉滴注3d或以上。最新的循证学数据库Meta分析结果显示，白蛋白和羟乙基淀粉可有效预防OHSS，但白蛋白可能负面影响IVF妊娠结局。
  
4.阿司匹林：

鉴于OHSS发病机理与VEGF的释放，促使血小板激活，导致组胺、五羟色胺、血小板源性生长因子产生增加继而触发一系列级联反应相关，而阿司匹林可发挥阻断血小板激活的作用，因此可能对预防OHSS有效。一项RCT研究针对1192例OHSS高风险人群(既往OHSS病史，多囊卵巢，年龄<30岁)，给予GnRH-ant方案，随机分为两组：阿司匹林组780例，给予阿司匹林口服100mg(月经D1给药，直至妊娠试验)；对照组412例。结果显示阿司匹林组OHSS发生率明显低于对照组[2/780(0.25%)vs.43/412(8.4%)，P<0.001]。

5.卡麦角林：

作为一种多巴胺受体激动剂，通过抑制VEGF受体-2磷酸化过程，阻断VEGF诱导的血管通透性增加，达到预防OHSS的作用。一项纳入8个RCT的Meta分析结果显示，HCG日给予卡麦角林0.5mg/d连续口服一周以上，可降低中重度OHSS风险，且不影响临床获卵数及妊娠率，但目前缺乏其对活产率、流产率及新生儿影响的大样本数据。
    
6.黄体期给予GnRH-ant：

GnRH-ant能有效降低E2水平，阻断OHSS的发展。有研究针对高OHSS风险患者(HCG日20个以上≥11mm卵泡)，根据有无早期OHSS症状分为2组。研究组(22例)：有早期OHSS症状，取卵后5d给予醋酸加尼瑞克(ganirelix)0.25mg3d；对照组(172例)：无早期OHSS症状，未给予GnRH-ant。结果显示两组继续妊娠率、活产率、孕龄、新生儿体重及畸形率均无明显差异，且黄体期给予GnRH-ant的22例患者无1例发展为重度OHSS。
      
根据2016年美国生殖医学协会(ASRM)的OHSS防治指南，早期识别OHSS高风险人群并尽早进行临床干预至关重要。OHSS高风险预测指标为：AMH>3.4ng/ml，AFC>24个，≥25个卵泡发育，E2>3500pg/ml(12810pmol/L)或获卵数≥24。指南推荐具有良好证据支持的OHSS预防方案如下：对于高反应人群推荐GnRH-ant方案，可减低OHSS风险(GradeA)；对于OHSS高风险人群，推荐GnRH-ant方案 GnRH-a扳机(GradeA)，为改善GnRH-a扳机所致的不良妊娠结局可给予低剂量HCG双扳机或加强黄体支持或予以全胚冷冻；HCG日给予多巴胺激动剂治疗数日有利于预防OHSS(GradeA)。其他有利于预防OHSS的方案包括：PCOS患者给予二甲双胍(GradeA)；阿司匹林预防OHSS(GradeA)；全胚冷冻(GradeB)。