妊娠期母体、胎儿及新生儿甲状腺功能的临床研究

妊娠期母体、胎儿及新生儿甲状腺功能的临床研究

王新利

作者单位：100191 北京大学第三医院儿科烟台毓璜顶医院生殖医学中心王文娟

20世纪80年代末，荷兰学者Vulsma等[1]发现，甲状腺激素合成障碍和无甲状腺新生儿的脐带血中存在甲状腺激素。这一发现推翻了母体甲状腺激素不能通过胎盘的传统观点。随后，西班牙研究小组对孕母甲状腺激素水平在子代脑发育中的作用进行了系列研究[2-3]，进一步引发了多个学科对相关领域研究的强烈兴趣。特别是1999年,美国学者Haddow等[4]在《新英格兰医学杂志》发表了具有开拓性的“母体亚临床甲状腺激素缺乏与后代神经智力发育临床研究”，使妊娠期甲状腺疾病迅速成为近十年内分泌学界和围产医学界研究的热点之一。

一、妊娠对母体甲状腺功能的影响

妊娠对母体甲状腺功能影响很大。妊娠期甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）水平升高，TBG与甲状腺素结合，使甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（tri-iodothyronine，T3）浓度是孕前的1.5倍。同时，血清TBG水平升高，也增加了胎儿-胎盘-子宫单元中Ⅲ型脱碘酶的表达，使T4和T3失活增加。基于此，甲状腺功能减退症（简称甲减）患者孕期左旋甲状腺素的需要量需增加20%~40%。孕早期血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平持续增加，于妊娠3个月时达到高峰。虽然hCG只有1/100促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）活性，但孕期hCG水平明显升高，可直接刺激甲状腺细胞分泌T4，引起妊娠最初3个月母体血清中暂时性游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）高峰，后者负反馈抑制垂体，出现暂时性TSH分泌减少[5]。因此Graves病在孕早期恶化，随后由于孕期的免疫妥协，甲状腺自身抗体滴度会逐渐下降，至20~30孕周下降至最低点；Graves病在孕中期和孕晚期逐渐改善，分娩后再次恶化[6]。

二、母体甲状腺功能异常对妊娠过程和胎儿的影响

近年来，有关母体甲状腺功能异常对妊娠过程和胎儿均会带来不良后果已经逐渐成为共识。妊娠期甲状腺疾病包括甲减、亚临床甲减、临床甲状腺功能亢进（简称甲亢）、亚临床甲亢、低T4血症和甲状腺功能正常单纯甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性。研究显示，10%~15%的孕妇存在不同程度的甲状腺功能异常[7]。孕期母体甲状腺功能异常可导致自然流产、死胎及先天性畸形等胎儿发育异常，可导致胎盘早剥、子痫前期及产后出血等妊娠并发症，可导致早产、低出生体重、小于胎龄儿、胎儿窘迫及先天性畸形等新生儿异常，也可导致子代语言发育障碍、神经精神发育障碍、注意力缺陷伴多动障碍及外向性行为问题等后天发育障碍[8-10]。

在胎儿甲状腺功能建立之前，母体甲状腺激素是胎儿脑发育的唯一来源。母体甲状腺激素在孕早期胎儿脑发育过程中发挥不可磨灭的作用。胎儿脑发育分为3个时期。第1个时期是神经元的组织发生、倍增、迁移和器官化，主要发生在妊娠0~6个月；第2个时期是神经元的成熟，突触形成，少突胶质细胞增殖、迁移和髓鞘形成，以及小脑和海马颗粒细胞增殖、迁移和发育成熟，发生在妊娠6个月至生后3个月；第3个时期是大脑功能的成熟期，发生在生后3个月至2年[2-5,11]。胎儿脑发育的全过程都需要甲状腺激素。而在20孕周以前，即胎儿甲状腺功能完全建立之前，胎儿脑发育所需的甲状腺激素完全或部分依赖于母体。在20孕周以前，即使母体存在轻微的甲状腺激素缺乏，也可影响胎儿脑发育的第1和第2个时期，导致后代不可逆的神经系统发育缺陷[11-12]。为此，2011年10月，美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）颁布了“妊娠和产后甲状腺疾病诊断与治疗指南”[13]。中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会在ATA上述指南的基础上，结合我国学者的研究成果，于2012年联合发布了中国的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[14]。该指南采用问答形式，共提出了68个问题，并根据临床证据强度分级给出了临床推荐，以规范和满足临床和妇幼保健工作的需要。

三、胎儿甲状腺发育及代谢特点

胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的发育与成熟贯穿于整个孕期。甲状腺的胚胎分化与胃肠道的分化密切相关。唾液腺和胃黏膜上的腺体与甲状腺同样具有集碘功能，唾液腺还具有碘化酪氨酸的功能，但这些腺体均不受TSH的调控。人类甲状腺来自原始的咽底部以及第4咽弓的原基，开始是原始咽底部内胚层细胞增殖，并与咽底部原基的延伸部（甲状舌管）相连，随后尾部原基长成分叶状，与背侧第4咽囊上的原基融合，于胚胎第50天迁至颈前部定位。在11孕周左右，甲状腺开始合成甲状腺激素，此时尚不受TSH调控，这是因为垂体TSH的分泌在14孕周才开始出现，18~26孕周之间，伴随着下丘脑促甲状腺释放激素分泌增加，血清TSH浓度也在不断增加；26孕周后，胎儿血清TSH浓度超过母体，并一直维持到足月出生。这一过程提示，在胎儿的发育过程中，存在下丘脑-垂体对T4的抵抗，该抵抗可能源于促甲状腺激素释放激素的高分泌。从11孕周开始，随着胎龄的增加，胎儿血清中的TBG、T4和T3浓度稳步增加，直至28孕周，胎儿循环中的FT4浓度才开始接近母体的血清浓度，但T3浓度依然较低[6,15]。

胎儿T4的代谢在量与质方面均与成人存在明显差异。在量方面，如果按单位体积计算，胎儿T4的产生与代谢率是成人的10倍。T4是更具有生物活性的T3的前体。T4全部来自甲状腺；T3仅20%来自甲状腺，其余80%则由T4在外周组织经脱碘酶的作用转化而来。人体内的脱碘酶分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。Ⅰ型脱碘酶主要存在于甲状腺、肝脏和肾脏，对T4亲和力较低；Ⅱ型脱碘酶主要位于垂体、大脑、棕色脂肪组织和甲状腺中，可调节组织局部T3浓度；Ⅲ型脱碘酶使T4和T3失活，是产生反T3的关键所在。胎儿体内Ⅰ型脱碘酶活性较低，而Ⅲ型脱碘酶活性较高，因此T3更倾向于转化为无活性的反T3。Ⅲ型脱碘酶在胎儿的肝脏、皮肤、气管、尿路上皮和胃肠道上皮细胞均高表达，这使得血清中T3浓度始终较低，而反T3浓度较高，迫使T4经Ⅱ型脱碘酶作用向T3转换增加，并成为组织中T3的主要来源途径[16]。

四、新生儿甲状腺功能

足月儿脐带血平均T4水平为150 nmol/L（12 μg/dl），FT4水平略低于母体，T3水平较低（0.8 nmol/L或50 ng/dl），反T3水平较高。因出生时受寒冷、应激等环境因素刺激，TSH水平可急剧升高，于生后2~4 h达到高峰，其浓度可在60 mU/L以上，生后48 h回落至最初水平。作为对TSH的应答，生后数小时T4和T3水平也迅速增加，出现24 h内的“一过性甲状腺亢进状态”。血清T3水平的增加与TSH水平急剧增加有关，同时还与T4经Ⅰ和Ⅱ型脱碘酶向T3转化增加有关[6]。早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴发育尚未成熟，相对于足月儿具有较低的T4、T3和TSH水平，且与胎龄相关；足月儿脐带血平均T4及FT4水平为25~27孕周早产儿的2~3倍。虽然早产儿生后也有TSH急剧升高，与足月新生儿一样也可有一过性甲亢状态，但血清TSH和T4的升高程度远不及足月儿，表现为胎龄越小，TSH及T4水平越低[17-18]。此外，早产儿生后各种疾病的发生率较高，如呼吸窘迫综合征、酸中毒、低氧、低血糖、低血钙和感染等，且常伴有喂养困难或营养不良，使血清T4尤其是T3会下降到更低水平。造成早产儿TSH、T4及T3水平较低的常是多种因素综合作用的结果，如TBG合成不足，甲状腺不成熟，下丘脑-垂体轴受到疾病抑制，T4至T3转换障碍，以及Ⅲ型脱碘酶活性增加等[19]。研究显示，在极不成熟早产儿（胎龄24~28孕周）中，暂时性甲状腺功能减低的发生率可高达50%[20]。

基于早产儿提前出生，母体停止向新生儿转运甲状腺素，而早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴尚不成熟，是否对极不成熟的早产儿给予左旋甲状腺素干预治疗，目前国内外一直存在争议。国外一项对胎龄＜30孕周的早产儿应用甲状腺素治疗的双盲、安慰剂、对照研究显示，虽然在新生儿期甲状腺素治疗组与对照组相比，死亡率、近期疾病发生率（如机械通气时间、支气管肺发育不良发生情况、动脉导管开放、坏死性小肠结肠炎、败血症、视网膜病变、脑室内出血以及中枢神经系统缺血），以及体重、头围增长方面差异均无统计学意义；但平均年龄10.5岁时，甲状腺素治疗组中胎龄≤27孕周早产儿的学习能力及运动功能明显优于对照组，这与5.5岁时的随访结果一致-。而对于29孕周的甲状腺素治疗组早产儿，却存在更多的行为问题[21-22]。由于替代治疗效果具有胎龄依赖性，且受基础疾病影响，目前研究结论尚不一致。总体而言，国内外有关早产儿甲状腺功能与胎龄及疾病关系的研究较多，而甲状腺素替代治疗的研究较少，尤其缺乏多中心、随机、双盲长期随访的观察研究。

五、先天性甲低与高TSH血症

目前大多数国家采用TSH作为新生儿先天性甲状腺功能减低症（简称先天性甲低）的筛查指标。我国“新生儿疾病筛查技术规范（2010年版）”规定，足月新生儿出生72 h~7 d，充分哺乳，足跟采血测定TSH，早产儿可以延缓至出生后7 d采取标本。对阳性患儿需立即静脉采血检查甲状腺功能。该方法只能筛出原发性甲低和高TSH血症，无法检出中枢性甲低和TSH延迟升高的患儿，因此筛查阴性并不能完全除外先天性甲低。以单位体重计算，新生儿甲状腺激素产生率远远高于成人，每日左旋甲状腺素的需要量为10 μg/kg，而成人仅为1.6 μg/kg，因此确诊为先天性甲低时，左旋甲状腺素的起始剂量应为每日10~15 μg/kg，在1~2周之内使患儿血清T4恢复到正常水平。另外，随着新生儿筛查工作的不断规范及大规模开展，近年来越来越多的高TSH血症患儿被发现。高TSH血症是指血TSH水平增高，而FT4水平在正常范围的状态。高TSH血症是涵盖亚临床甲减、甲状腺素不敏感综合征和TSH不敏感综合征等的一组疾病，表现为TSH增高、T4正常者并非仅为亚临床甲减，需要认真鉴别诊断。亚临床甲减是由成人内分泌学专家发现的，表现为原本甲状腺功能正常的个体，在甲状腺患病过程中先有TSH水平增高，逐渐进展为明显甲低的发展过程[23]。其诊断是以TSH水平增高，T3、T4水平正常为生化依据，治疗以检测的TSH水平为依据，药量调节也参考TSH水平。新生儿生后，从生理性的高TSH水平逐渐回落，但最终转归有所不同，分别是正常、持续高TSH和临床甲低。笔者认为，治疗方面除了考虑TSH外，还应兼顾T3和T4水平，以及甲状腺影像学检查结果。如果TSH水平持续上升，有甲状腺发育不良证据者，应早期及时治疗；但对于单纯TSH上升、T4正常、甲状腺影像学检查正常的患儿，应更多地强调随访和进一步明确诊断。因为直接影响婴幼儿神经系统及体格生长发育的激素是T3和T4，尤其是FT3和FT4，而不是TSH。TSH是垂体前叶产生的主要激素之一，调节甲状腺激素的产生。有研究显示，仅根据TSH水平应用较大剂量药物治疗甲低后，除产生医源性甲亢外，还会带来一些副反应，高剂量虽可使智商相对增高，语言能力增强，学习成绩较好，但注意力不集中和行为异常等问题也大量出现[24]。我国内分泌保健学会发布指南或共识建议，对TSH＞10 mU/L，而T4水平正常的患儿，随访2~4周，如TSH仍＞10 mU/L，要给予左旋甲状腺素治疗，但起始剂量要酌减[25]。