自身免疫性肝炎肝移植

2.6.1 概述

       随着免疫和生化等诊断技术的不断进步，我国自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）的发现率逐渐升高，这也同国内业界对此病的认识及诊断水平的提高有关。自身免疫性肝炎是一种累及肝脏实质的特发性疾病，它的确切病因不明，缺乏特征性的形态学表现，以界面性肝炎（interface hepatitis）同时不伴其它肝病的典型改变为特征。临床上，AIH以波动性黄疸、高γ-球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点，该病一般对糖皮质激素治疗反应良好，提示AIH具有异常自身免疫的发病基础。北京协和医院肝脏外科毛一雷

二十世纪四十年代的首次相关报道，将自身免疫性肝炎描述为一种特发性的难治性肝脏炎性疾病，表现为高蛋白血症和黄疸反复发作。直到1950年才第一次将其认定为特发性自身免疫性疾病，好发于年轻女性，表现为肝硬化、肝脏浆细胞浸润和高γ球蛋白血症。二十世纪六十年代Page及同事发现可以根据特异性的血清免疫学指标将这部分病人分类，并证明使用6-巯基嘌呤治疗可以改善临床症状、降低血清γ球蛋白水平。Whittingham将这种疾病与慢性活动性肝炎和系统性红斑狼疮进行鉴别，并首次提出了自身免疫性肝炎这一名词。1973年，Rizzetto发现慢性活动性肝炎患者体内存在着针对肝细胞微粒体成份和肾小管上皮的自身抗体。1987年首次提出了自身免疫性肝炎的正式分类；同年，Manns及同事在传统的自身抗体血清检测为阴性的病例中发现，近30%的患者存在抗可溶性肝抗原（SLA）/抗肝胰抗原（LP），并建议将其定义为自身免疫性肝炎3型。

AIH的病因及发病机制与以下因素相关。

1. 药物  多种药物可以诱发自身免疫性肝损害，如氟烷、肼苯哒嗪、抗惊厥药（如苯巴比妥、苯妥英钠、痛痉宁）等。替尼酸（tienilic acid）是一种用于治疗高血压的利尿剂，人们发现该药在少数用药者中可诱发与药物剂量无关的肝损害。研究表明，该药导致的肝炎患者血中多有抗肝-肾微粒体抗体2 (anti-liver-kidney microsome 2，抗-LKM2)，该抗体导致了肝细胞的损害。据推测，该抗体产生的机制为替尼酸被细胞色素P450代谢活化为替尼酸的硫氧化物，后者与P450-2C9及其它肝抗原共价结合，导致酶的失活以及抗P450-2C9抗体的产生。具体机制目前还不清楚，但药物半抗原系统学说现已是比较公认的假说。

2. 病毒感染  人们已经观察到丙肝病毒（hepatitis virus C，HCV）与2型AIH的发生有关系，抗LKM1抗体阳性的患者血中86%有抗HCV抗体。更重要的是，人们已经发现HCV的基因组与P450ⅡD6、GOR-47以及单纯疱疹病毒I（HSV-I）有同源性。将该基因给予一个基因上具有易感性的宿主，则可以增加自身抗体的量，并刺激自身免疫反应的产生。此外，病毒感染可以刺激内源性干扰素的释放，而干扰素具有促进人类白细胞抗原（HLA）在肝细胞表面的表达、阻断T抑制细胞的功能以及促进自身抗体产生的作用。在HDV感染的患者中发现了许多自身抗体，最典型的是LKM3抗体。

3. 遗传学  AIH的易感性与第6条染色体上的主要组织相容性抗原（major histocompatibility complex，MHC）α类相关。34%~82%患者的组织相容性抗原为HLA-A1、HLA-B8、HLA-DR3；其次是HLA-DR4，约43%。HLA抗原的存在还与自身免疫性肝病的临床亚型有关。1型AIH中HLA-DR3阳性者占52%，DR4阳性者占42%，HLA-B8与DR3紧密相连，二者同时阳性者占94%。在2型AIH中，HLA-B14、HLA-DR3和C4A-Q0则更多见。

在诸多内源性（遗传）和外源性（药物、病毒）因素中，抗原如何在肝细胞表面得以表达，并被免疫系统识别，发病的具体机制还不很清楚。概括的讲，在基因上，具有对AIH易感性的人群暴露于某些特定的环境因子（如病毒、理化因素等）后，触发了一系列直接抗肝脏抗原物质的自身免疫反应过程，引起了肝脏的进展性、坏死性炎症，最终可导致肝脏的纤维化和肝硬化。

AIH在HLA-B8和DR3的人群中发生率高，有这些遗传背景的人主要分布在南欧，其次是西欧和北美，发病率约为0.69/10万；在亚洲尚未见关于发病率方面的报道。AIH行肝移植的比例在欧洲为2.6%，在美国为5.9%。近期为数不多的流行病学研究发现，AIH的发病率和特点因地域不同差别很大，1型AIH在欧洲和北美白种人中的年发病率为0.1~1.9/10万人口，在日本该型的发病率却较低；2型AIH在欧洲南部发病率较高；以抗SLA/LP阳性为显著特点的3型AIH也是在欧洲发病率较高。HLA亚型在不同人种中意义不同，HLA-DR3和DR4是欧洲和北美白种人1型AIH的主要危险因素，HLA-DR4则是日本病人的主要危险因素。女性好发，女性发病率与男性之比为3.6:1。所有年龄段和人种均为易感者。

确诊但未经治疗的病例发生肝硬化的比例接近40%。在进展为肝硬化的患者中，54%的病例2年内发生食道静脉曲张，20%的病例因食道静脉曲张破裂出血死亡。转氨酶持续高于正常10倍以上的病例或转氨酶高于正常5倍以上合并血清γ-GT高于正常2倍以上的病例，如未经治疗，其10年死亡率为90%。病理学研究证实AIH是加重肝硬化的危险因素，17%的萎缩性肝炎患者5年内发展为肝硬化；82%的桥样坏死或多腺泡坏死病例5年内发展为肝硬化，其死亡率高达45%。而那些中等危险因素的病例，即转氨酶升高不到正常10倍或转氨酶升高不到正常5倍同时血清γ-GT升高不到正常2倍的患者，15年内有49%发展为肝硬化，因暴发性肝衰死亡的病例约为10%；普通肝硬化18年以上的病例中有11%患肝细胞肝癌，而在这部分患者中13年就有29%发生癌变。通过免疫抑制治疗，有65%的患者可在18个月内在临床、生化及病理检查等各方面得以缓解，3年内则可提高到80%。经治疗的病例20年生存率可达80%，与此形成鲜明对照的是未经治疗的病例10年生存率仅为10%。尽管免疫抑制是治疗AIH的重要手段，但仍有9%的患者在维持治疗中病情恶化；13%的患者因药物副作用而被迫提前终止药物治疗；13%的患者无明显疗效。在症状缓解而终止治疗的病例中，74%~85%三年内复发。

 

2.6.2 临床表现

本病以女性多见，约占80%，发病年龄分布呈双峰型，常见于青春期（15岁~24岁）和绝经期。起病大多缓慢，就诊时可能已发病数月或两年以上。最常见的症状是乏力不适、恶心、食欲减退；其它有厌食、右上腹不适或疼痛、体重减轻、皮肤瘙痒、关节肌肉疼痛、皮疹、发热等。但有10%的患者无任何症状。最常见的体征是黄疸，还有肝肿大、蜘蛛痣、脾大、腹水等。

很多AIH患者可以长时间没有任何临床症状，可能出现的临床表现与其它类型的慢性肝炎很难区分。常见的主诉如：易疲劳（85%），各种黄疸的表现（77%，如巩膜黄染、大小便颜色变化），右侧中上腹部疼痛（48%），瘙痒（36%），厌食（30%），多发肌肉疼痛（30%），腹泻（28%），持续发热（18%）。月经异常（89%）的表现包括月经初潮延迟、月经周期不规律以及闭经等。在后期主要表现为门脉高压和肝性脑病，前者的症状包括腹水以及食道静脉曲张破裂出血。

 

2.6.3 病理和病理生理表现

AIH的病理学表现无显著特异性，但它对诊断及严重性的判断至关重要。因此，肝活检的病理学检查结果仍然是诊断AIH的重要标准之一，也是判断疾病预后的最主要指标。

AIH的病理学特点主要是单核细胞侵犯肝小叶的界板和汇管区，并侵入小叶，导致门脉周围或界板周围碎屑样坏死，有时也可见到门脉-门脉或门脉-小叶中央区的桥样坏死。

在一些严重的病例，尤其是一些临床急性发作的患者，常常可以见到严重的小叶性肝炎，伴有桥样坏死、重度活动性炎症、大量浆细胞浸润以及肝细胞的玫瑰花结形成。除了最轻的类型以外，几乎所有的AIH都可见到不同程度的纤维化。在进展性AIH，尤其是未经有效治疗的患者，增生的纤维连接门脉和小叶中央区（“架桥”），分隔肝小叶，假小叶形成，最终导致肝硬化。在自发缓解的患者或药物诱导缓解的患者，门脉区的坏死和纤维化可逆转为一般的炎症改变；如果已经发展为肝硬化，则转变为静止期。

部分患者表现为重叠综合征，AIH和原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发性硬化性胆管炎（PSC）可能同时出现，即AIH的组织学改变伴有PBC或PSC的血清学改变（抗线粒体抗体阳性等）。自身免疫性胆管病也称自身免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis）和免疫性胆管病（immune cholangiopathy），AIH和原发性硬化性胆管炎的组织学改变可同时出现。

在免疫系统的发展过程中，个体是通过对抗自身反应T和B细胞来进行自我保护的，很多研究均支持拟态学说：即易感性个体也是一种环境因素，它提供了共享宿主的同源性抗原，这些共享的同源性抗原导致了交叉反应和自身耐受性降低，从而诱发针对宿主组织的免疫反应。在触发机制启动和疾病发作之间可能有一个很长的延迟期，当自身免疫性疾病的临床症状出现时，这些环境因素可能还存在，也可能已消失。

先天的易感性是由多种因素所决定的，包括编码在主要组织相容性复合体上的HLAs、免疫球蛋白和T细胞受体分子。1型AIH与HLA-DR3和HLA-DR4血清型相关联，AIH的HLA-II型易感性对位基因位于DRB1，在白种人中是DRB1*0301和DRB1*0401。不同人种的易感性对位基因不同，例如，日本患者中绝大多数DR4的对位基因是DRB1*0405。这些对位基因如何导致AIH患者的易感性尚未完全清楚，但在白种人病例中，患病的危险因素似乎与DRB1*0301和DRB1*0401对位基因携带的HLA-II型抗原结合槽中的氨基酸序列有关。

细胞免疫和体液免疫均参与了针对肝细胞的自身免疫性损害，是由可以识别自身抗原的CD4+辅助T细胞介导的。环境中的细胞介质如干扰素（INF）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-2可以诱导不同的效应细胞进行分化。CD8+细胞毒T细胞参与了细胞和体液介导的AIH的自身免疫反应。抗体依赖的细胞毒性活性引导抗体攻击唾液糖蛋白受体，这是一种肝细胞膜蛋白。自然杀伤细胞存在于正常的肝组织中，它可能通过在肝细胞上的Fas配体的表达以及其Fc受体与抗原-抗体复合物的结合而参与损伤肝脏细胞。

 

2.6.4 诊断方法

2.6.4.1 病史和体征

在病史的询问中，应注意患者有无饮酒史、长期接触毒物史、即往输血史，以排除有其它原因引起的肝病。AIH在临床症状和体征上无特异性表现，很难与急、慢性病毒性肝炎鉴别。

阳性体征取决于病程和病情，当明确诊断时常见的体征包括肝脏肿大（78%）和黄疸（69%），脾脏肿大可见于合并或不合并门脉高压的病例（分别为56%和23%），腹水（20%）和肝性脑病（14%）并不常见，但一旦出现常提示已合并肝硬化，食道静脉曲张（8%）很少为最初的临床表现，皮肤表现如痤疮、满月面容、女性多毛症、色素过度沉着纹、黄斑瘤以及蜘蛛痣等极为罕见，男性患者偶见乳腺发育。

 

2.6.4.2 实验室检查

1. 肝功能检查  大多数AIH患者症状和肝功能是与肝脏病变一致的。血中转氨酶通常<500u/L。有近80%患者的免疫球蛋白是增高的，这是AIH患者的特点之一，其中以IgG增高最明显。在2型AIH中，IgA是正常或降低的，这可以与1型AIH相区别。

2. 免疫血清学检查  AIH患者中可测到多种自身抗体，其测定对于AIH的诊断、临床分型具有至关重要的作用。

（1）抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）：ANA是AIH最常见的抗体之一，主要在DNA和组蛋白中检出，可与多种重组核抗原起反应，是肝细胞损伤的标志，9%~14%的AIH患者中ANA阳性。抗双链DNA抗体在AIH中的阳性率为34%。据分析，抗双链DNA的阳性代表了肝细胞的损伤，该抗体阳性的患者对治疗反应不佳。因此用ELISA测定抗双链DNA有助于判断AIH的预后。在ANA阳性的AIH患者中，抗单链DNA抗体阳性率为85%，此抗体的出现与临床表现以及其它实验室检查结果没有明显关系。ANA并不具有特异性，不仅可见于AIH，也可见于系统性红斑狼疮（SLE）、药物诱导的SLE、类风湿关节炎、血管炎、多发性肌炎、干燥综合征、混合性结缔组织病、线性硬斑病等。

（2）抗平滑肌抗体（smooth muscle antibody，SMA）：SMA可以同多种细胞骨架成分起反应，如F-肌动蛋白（F-actin）、肌球蛋白（myosin）、韧带纤维蛋白（desmin）、微管蛋白（tubulin）、vimentin等。有作者认为高滴度的抗肌动蛋白对AIH具有特异性。SMA是1型AIH最主要的抗体，它经常与ANA同时存在，仅有26%的病例SMA单独存在。SMA的平均滴度是1:160，有20%的患者仅为1:40，但同时ANA为阳性时也支持AIH的诊断。

（3）抗肝-肾微粒体抗体（anti-liver-kidney microsome antibody，anti-LKM）：抗LKM有三种亚型。①抗-LKM1：在AIH中检出率较低（3%~4%）。它的靶抗原是细胞色素P450ⅡD6（CYP2D6），这是一种由肝细胞表达的酶。临床上LKM1阳性且滴度较高的患者大多为年轻的女性，病情比较严重。在HCV感染时，抗-LKM1的滴度往往较低，患者年龄较大，女性并不多见。②抗LKM2：临床发现，该抗体阳性的45例患者均为替尼酸诱发的肝炎，抗-LKM2对替尼酸有特异性。③抗-LKM3：主要见于丁型肝炎病毒（HDV）感染的患者。10%~15%的HBV/HDV患者血清中可测出抗-LKM3抗体。有研究者测定了81例HBsAg携带并伴有HDV感染的患者，该抗-LKM阳性率为13%。在急性HDV感染、单纯HBV感染（无HDV感染）或无HBV感染者，则测不到该抗体。

（4）唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）抗体：ASGPR是一种肝细胞膜上的跨膜蛋白。AIH患者有88%是ASGPR抗体阳性，可见于每一个亚型，并提示该抗体与炎症的活动程度密切相关。经过免疫抑制剂治疗后，治疗有效的患者ASGPR抗体减少；免疫抑制剂治疗无效的患者，ASGPR抗体无明显变化；停药后复发的患者则明显升高。在急、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化和非肝病自身免疫性病患，虽然也能测出ASGPR抗体，但阳性率均很低。

（5）抗可溶性肝抗原抗体（antibody against soluble liver antigen，抗-SLA）：可溶性肝抗原（SLA）可能是肝细胞胞质的成分。凡抗-SLA阳性者其血清中均不存在ANA和抗-LKM1，有部分抗-SLA阳性的患者血清中甚至检测不出任何其它自身抗体。抗-SLA阳性者多为年轻女性，有高免疫球蛋白血症。转氨酶升高的幅度与疾病的活动度和治疗情况有关，碱性磷酸酶大多超出正常范围。所有患者对免疫抑制剂治疗反应良好。表现为转氨酶下降，肝组织学改善。随着肝脏炎症活动度的下降，抗-SLA滴度随之下降。常规的直接和间接免疫荧光染色不能测出抗-SLA。根据以上发现，Manna认为抗-SLA阳性代表了AIH的一个新的亚型，即第3型。

（6） 抗肝-胰抗体（anti-liver-pancreas）、抗肝脏细胞溶质抗原I型（anti-liver cytosol antigen type I，anti-LC1）：这些均为AIH的较为特异的抗体，但由于临床中未应用，所以在这里不详细介绍。

 

2.6.4.3 诊断流程

AIH的诊断流程见图2-6-1。

（见后面）

 

2.6.4.4 诊断依据

AIH的诊断依据主要包括以下内容。

（1）高免疫球蛋白血症：以IgG升高为主。

（2）血清生化学改变：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，ALP不高或轻度升高。

（3）自身抗体的检测阳性：如ANA、SMA、LKM、SLP、ASGPR等阳性。

（4）组织病理学检查：门脉周围和界板区的碎屑样坏死，淋巴细胞、浆细胞浸润，伴有或不伴有门脉-门脉或门脉-小叶中央区的桥样坏死，小叶性肝炎等。

（5）排除其它原因导致的肝病：如各种病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏、Wilson氏病等。对合并有其它自身免疫性疾病的患者，应仔细鉴别有无重叠综合征。

（6）免疫抑制剂治疗有效。

1992年，国际AIH组织关于AIH的定义、诊断标准、临床分型以及治疗效果的评价等，均作了详细的定义。在诊断标准方面分为确诊和疑诊两种情况，并分别制定了若干条内容（表2-6-1）。同时，还制定了一个诊断AIH的评分系统，包括必需项目和附加项目两个部分。该评分系统对于诊断标准的量化和对于疑难病例的诊断具有重要的意义（表2-6-2、表2-6-3）。

 

表2-6-1  AIH的国际诊断标准

 

项目

确诊（definite）

疑诊（probable）

肝组织学检查

中度到重度活动的慢性活动性肝炎（CAH），有碎屑样坏死，伴有或不伴有小叶性肝炎，或小叶中央区-门脉的桥样坏死；但不伴有胆道系统的损害、肉芽肿病、铁质沉着病、铜沉积病或可提示其它病因肝病的改变

同确诊指标

血清生化学

任何血清转氨酶的异常，尤其是（但非排除性的）血清碱性磷酸酶水平无明显升高；血清α1-抗胰蛋白酶、铜和血清铜蓝蛋白正常

与确诊指标相同。如果因为没有Kayser-Fleischer环，以及经D-青霉胺刺激后尿铜无明显增加而已排除Wilson氏病时，则应包括血清铜和铜蓝蛋白异常者

血清免疫球蛋白

总免疫球蛋白、γ球蛋白或IgG含量升高超过正常值上限的1.5倍以上

各种程度的血清免疫球蛋白、γ球蛋白或IgG的升高

血清自身抗体

ANA、SMA或LKM1抗体阳性，成人的滴度≥1:80，儿童≥1:20，方法为间接免疫荧光法，或Rodent组织切片法

ANA、SMA或LKM1抗体阳性，成人的滴度≥1:40，儿童的ANA或LKM1≥1:10，SMA≥1:20。如果患者的ANA、SMA和LKM1抗体阴性，但其它已确认的肝自身抗体阳性，也应被包括在内

病毒指标

抗HAV IgM、HBsAg、抗HBc IgM、抗HCV（检测试剂须至少第二代以上）以及其它嗜肝病毒指标（如CMV、EB等）阴性。无血液或血制品的胃肠外暴露史

同确诊指标。在确诊HCV感染存在以前，应当将抗HCV阳性的患者包括在内

其它病因学因素

男性平均乙醇（酒精）消化量<35g/d，女性<25g/d。近期未用过肝毒性药物

男性平均乙醇（酒精）消化量<50g/d，女性<40g/d。近期未用过肝毒性药物。如果有确切的证据证明在戒酒后或停用药物后，肝损害仍持续存在，则上述酗酒的患者以及应用潜在损肝药物的患者也包括在内

 

表2-6-2  诊断AIH评分系统的必需项目表

 

项目

评分

性别

 

 

 

 

女

＋2

 

 

男

0

血清生化学检查

 

ALP/转氨酶（AST）

 

 

 

≥3.0

－2

 

 

<3.0

＋2

血清总球蛋白、γ球蛋白或IgG超过正常倍数

 

 

>2.0

＋3

 

 

1.5~2.0

＋2

 

 

1.0~1.5

＋1

 

 

<1.0

0

自身抗体（rodent组织免疫荧光染色）

 

成人

 

 

 

ANA，SMA或LKM1

 

 

 

>1:80

＋3

 

 

1:80

＋2

 

 

1:40

＋1

 

 

<1:40

0

 

儿童

 

 

 

ANA或LKM1

 

 

 

>1:20

＋3

 

 

1:10或1:20

＋2

 

 

<1:10

0

 

SMA

 

 

 

>1:20

＋3

 

 

1:20

＋2

 

 

<1:20

0

 

AMA

 

 

 

阳性

－2

 

 

阴性

0

病毒指标

 

 

 

抗-HAV IgM，HBsAg或抗-HBc IgM阳性

－3

 

抗-HCV阳性（ELISA或RIBA）

－2

 

HCV RNA（PCR）阳性

－3

 

上述全部阴性

＋3

其它病因学因素

 

近期应用肝毒性药物

 

 

 

是

－2

 

 

否

＋1

 

暴露于血制品

 

 

 

是

－2

 

 

否

＋1

 

乙醇（酒精）（平均日消耗量）

 

 

男<35g，女<25g/d

＋2

 

 

男35g~50g，女25g~40g

0

 

 

男50g~80g，女40g~60g

－1

 

 

男>80g，女>60g

－2

 

遗传因素

 

 

 

患者或其一代血亲有自身免疫性疾病

＋1

注：在治疗前上述总分得分>15分，治疗后>17分时为确诊AIH；治疗前总得分为10~15分，治疗后12~17分，为疑诊患者。

 

表2-6-3  诊断AIH评分系统的附加项目表

 

项目

 

 

得分

组织学

 

 

 

慢性活动性肝炎伴碎屑样坏死

 

 

伴有小叶侵犯或桥样坏死

＋3

 

 

无小叶侵犯和桥样坏死

＋2

 

 

肝细胞玫瑰花结形成

＋1

 

 

明显的、占优势的浆细胞浸润

＋1

 

 

胆管改变

－1

 

 

任何可提示其它病因肝病的改变（如肉芽肿病、铁沉着症、铜沉积病）

－3

遗传因素

 

 

 

HLA B8-DR3单基因或DR4同位基因

＋1

自身抗体

 

 

 

在ANA、SMA、LKM1阴性的患者任何确定的肝自身抗体（如SLA、ASGPR、LSP、LC1、LP、HHPM和脑硫脂）

 

 

阳性

＋2

 

 

阴性

0

治疗反应

 

 

 

完全反应

＋2

 

部分反应

0

 

无反应（指疾病活动度）

－2

 

最初为完全反应但治疗中或停药后复发

＋3

注：SLA：可溶性肝抗原；LSP：肝脏特异性膜脂蛋白；LC1：肝细胞溶质抗原；LP：肝-胰抗原；HHPM：人肝细胞浆膜抗原；HLA：人类白细胞抗原。

 

表2-6-2、2-6-3应和诊断标准一起使用，主要用于难以诊断的病例，或者为了更客观地评价患者的诊断。在明确AIH诊断后应进行分型，目前公认的分类方法，AIH共分为3型，以下简述3型的诊断和临床特点。

1. 1型AIH  在美国，1型AIH约占非病毒性肝炎80%。主要诊断特点是ANA和SMA阳性，其中SMA的一种亚型抗肌动蛋白抗体对诊断最具特异性，所以有人称之为抗-肌动蛋白肝炎；70%的1型AIH患者为女性，年龄一般<40岁；急性起病的有40%；存在高γ球蛋白血症；HLA为A1、B8、DR3或DR4；17%的患者合并有其它自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、Graves病、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等；对肾上腺皮质激素治疗有效。此型与HCV关系较小。

2. 2型AIH  约占AIH患者总数的5%。其诊断特点是抗-LKM1阳性，该抗体一般不与SMA和ANA同时出现，但有27%的患者AMA阳性；2型主要见于儿童（2~14岁），在西欧（法国、德国）较为流行，成人仅占4%；2型的临床表现同1型不同，其进展更快，暴发性肝炎多见，易发展为肝硬化；免疫球蛋白（尤其是IgA）水平较低，缺少ANA和SMA；常合并的肝外自身免疫病有白癜风、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性甲状腺炎等。30%患者血中出现器官特异性自身抗体，如抗壁细胞抗体、抗胰岛素抗体、抗甲状腺抗体等。人们推测HCV的感染与2型AIH有一定的关系，并据此将2型AIH分为两型，即2a型与2b型。

（1）2a型：无HCV感染指标，其临床表现同经典的AIH类似。患者大部分是年轻女性，血清转氨酶水平较高，抗-LKM1滴度较高，抗LC1抗体阳性，对类固醇激素治疗有效。

（2）2b型：多有确切的HCV感染，呈现慢性病毒性肝炎的临床表现。与2a亚型相比，患者男性居多，年龄较大，血清转氨酶水平偏低，对干扰素治疗有效。

3. 3型AIH  主要诊断特征是血清抗-SLA（可溶性肝抗原）阳性，这类患者多无抗-LKM1和ANA，但35%可有SMA阳性，26%有LMA，22%有AMA，1型患者中有11%为抗-SLA阳性（目前各家报道仍不一致）。此型患者中90%为女性，这些患者的临床和实验室特点与抗-SLA阴性的患者不能区别。因此，也有人提出3型患者只是1型的变异型，而不能作为一个单独的类型。

 

2.6.5 鉴别诊断

1. 病毒性肝炎  大多数病毒性肝炎的患者在性别上无差别，有感染史，无高γ球蛋白血症，病毒学指标阳性，与AIH鉴别并不困难。

2. 原发性胆汁性肝硬化  此病多发生于中年女性，以皮肤瘙痒和黄疸为首发症状较多见，血清学检查以AMA-M2阳性为特点，IgM和血脂升高，病理特征为中、小胆管非化脓性胆管炎。用熊去氧胆酸（UDCA）治疗有效。

3. 原发性硬化性胆管炎  中年男性较多，血清学中ANCA可为阳性，胆管造影显示肝内外胆管呈枯树枝样改变，病理显示整个胆道系统受累，胆管向心性狭窄，周围纤维化。

4. Wilson氏病  为多在青少年中发病的遗传性疾病，除肝脏外，还有神经、眼、肾脏受累的表现，血浆铜蓝蛋白降低，尿铜增高，肝铜增加等实验室检查也可证实。

5. 慢性酒精性肝病  患者有长期饮酒史，血清学中AST高于ALT，无自身免疫性抗体，IgA常升高，血中乙醇和尿酸增高，病理早期显示有脂肪样变性，发展至酒精性肝炎时有Mallroy小体为特征，但晚期在肝硬化阶段难以鉴别。             

AIH的一个突出特点就是大多合并有肝外表现的自身免疫性综合征（40%~50%），包括自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎和糖尿病等，其它疾病包括Sjögren氏综合征（斯耶格伦氏综合征：泪腺涎腺干燥病、智能缺陷、鱼鳞癣、痉挛性双瘫）、多发性肌炎、IgA缺乏、特发性血小板减少症、荨麻疹、白癜风、CREST综合征（皮内钙质沉着、雷诺氏现象、食道蠕动功能异常、指趾硬皮病、毛细管扩张）、Addison氏病、扁平苔藓以及甲营养不良等。肠道炎性疾病较为常见，如检出抗肌内膜抗体应除外口炎性腹泻；合并溃疡性结肠炎支持AIH诊断；应行胆道造影检查除外原发性硬化性胆管炎。总之，患者或患者家人如同时合并肝外自身免疫性疾病均对AIH的诊断有支持意义。

 

2.6.6 内科治疗方法

2.6.6.1 一线药物治疗

药物治疗的基本目标是促进和维持缓解状态。多个随机对照试验表明，使用皮质类激素或联合应用硫唑嘌呤治疗，改善了严重的自身免疫性肝炎所产生的临床、生化、组织学的变化，也改善了存活率。虽然皮质类激素治疗存在这些改善因素，但没有证据表明能够阻止疾病向肝硬化发展。所有AIH的免疫血清学亚型对标准的药物治疗一般均有反应，但是目前没有关于第2、3亚型的随机对照试验。成功的治疗依赖于选择适当的病例和有效的彻底的治疗方案。

治疗的绝对适应证包括急性发作的和爆发性AIH，转氨酶水平高于正常10倍，或转氨酶高出5倍同时γ球蛋白水平高于正常的2倍，组织学证据表明桥样坏死或多结节坏死。在没有症状的患者或轻度的AIH，皮质类激素的治疗适应证目前尚不明确。因此，对于轻度的AIH，其皮质类激素的治疗必须个体化，根据临床症状、疾病的预后、可能存在的药物相关危险性而定，必须利大于弊。非活动的肝硬化、没有肝细胞炎症的门脉高压的并发症、没有症状的轻度肝炎均不是药物治疗的对象。

标准的AIH治疗是单用泼尼松或联合应用泼尼松和硫唑嘌呤，两种治疗方案同等有效。泼尼松龙或泼尼松均能使用且均有效。推荐联合治疗是因为它能降低副反应发生率至10%，而单药治疗则在44%。治疗方法的确定要根据具体患者来决定。

联合治疗更适合以下患者：年长的、患骨质疏松、代谢综合征（绝经、糖尿病、高血压病、肥胖、唑疮）、和/或精神不稳定的患者。

单药皮质类激素治疗适合以下患者：血液检查异常（血球减少），硫代嘌呤甲基转移酶缺乏、恶性肿瘤、怀孕、年轻育龄患者。

接受皮质类激素治疗的患者应该进行常规的眼睛检查，包括白内障和青光眼；而接受硫唑嘌呤的患者应检测白细胞和血小板是否因治疗而变化。

治疗的目标是转氨酶恢复正常、组织学检查好转、临床症状缓解。如果临床和实验室指标明显缓解，可以建议在治疗终结前行肝活检以作评价，但这并非必须。肝活检可以精确的判断组织学改善程度，避免过早撤药导致疾病复发。在症状缓解、肝活检结果良好的患者中也会有20%左右的复发率。在所有接受治疗的患者中，只有17%的患者始终保持不复发。

复发是指在AIH得以缓解且药物撤退后重新发生的疾病，它表现为临床症状（疲劳、关节病变）复起，血清转氨酶升高3倍，血清γ球蛋白水平高于2g/dl。复发的患者比持续缓解的患者有较高的食道胃底静脉曲张的比例（25%比15%）、发展为肝硬化的比例（40%比18%）和肝功能衰竭致死的比例（15%比4%）。

对于复发超过两次的患者可使用以下两种治疗方案，一种是适当地使用低剂量的泼尼松以防止症状加重，维持生化指标的缓解状态；另一就是在缓解后适当服用硫唑嘌呤。应用上述两种治疗方案后，在94%的随访患者中，进行肝活检显示了疾病能保持在非活动状态或最低程度的组织学改变；而12%的患者在70个月的随访中，通过上述药物治疗能获得永久性的病情缓解。

如果治疗完全失败可表现为疾病活动性增加，导致肝硬化、门脉高压的发生和进展，最终可能只能进行肝移植或造成患者的死亡。起始的治疗不成功后可试着通过高剂量的泼尼松（60mg）或联合使用泼尼松（30mg）和硫唑嘌呤（150mg）来进行追加治疗。当临床症状和生化指标改善后，药物剂量可逐渐减少。通过上述高剂量的治疗，75%的患者可获得临床和实验室指标的改善，但只有20%有组织学上的改善。对于这种强化药物治疗无效的患者，只能等待肝移植，或试图再次改变其它治疗方案，可包括使用环孢霉素、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、麦考酚酸莫酯等。

并不是所有患者经治疗都能在3年内改善临床症状和生化指标等，在治疗超过3年后，每年可能再有7%的缓解率，但与此同时也增加了药物毒性。因此，有学者建议患者在进行3年标准治疗后应终止治疗。对于是否进行长期低剂量的疗法目前尚不确定。

药物毒性是严重的药物相关的并发症，需要通过停止药物或减少药物剂量来缓解。皮质类固醇相关的并发症，如血象下降、恶心、情绪变化、容貌改变、高血压和糖尿病等与剂量相关，是最常见的导致治疗不能继续的原因。因此，皮质类固醇应维持在能缓解症状的最低剂量，此时可联合应用硫唑嘌呤以增加疗效。如果并发症严重，相关的药物应停止使用。在治疗过程中，应加强对并发症的治疗，如抗高血压治疗、调整血糖、抗骨质疏松、抑制胃酸、抗抑郁等。

 

2.6.6.2 辅助药物治疗

对于接受皮质类固醇药物治疗的患者或有可能出现相关并发症的患者，应该进行相应的辅助药物治疗。辅助药物治疗包括预防或降低自身免疫性肝炎、治疗相关副反应和并发症。因骨质疏松的发生率高，应常规鼓励锻炼（如散步、骑自行车、游泳）和控制体重。若骨质疏松症状严重或出现进展性骨质减少，应进行二碳磷酸盐化合物治疗，例如二磷酸盐。对于长期皮质类固醇治疗的患者要补充维生素，包括补充维生素K（10mg/d）、补充钙质（1-1.5g/d）和维生素D（50000U，每周1次）等。绝经妇女应考虑进行激素替代疗法。如果皮质类固醇相关并发症明显，应该行抗高血压、抗糖尿病、抑制胃酸、抗抑郁等治疗。患者应每年进行健康查体和骨密度检查。

 

2.6.6.3 免疫抑制新药的研究和应用

多数自身免疫性肝炎患者，进行免疫抑制剂联合皮质类固醇和硫唑嘌呤治疗的疗效肯定，但有10%~20%的患者反应不佳或不能耐受用药剂量。新的免疫抑制剂已在研发，但因多种原因目前仍被限制使用。

环孢霉素作为AIH的一线用药已经在儿童和成人中成功应用，而且有很好的耐受性。环孢霉素抑制CD4活性和T辅助细胞的扩增，阻止IL-2的释放，减少细胞毒性T细胞的活力和增殖，降低抗体的产生。目前已有报道，近百例患者使用环孢霉素治疗AIH，生化指标改善率达67%~100%。FK506抑制了IL-2受体的表达，阻止了细胞毒性T细胞的扩增，有报道显示使用FK506能使多数患者取得了生化指标的改善。麦考酚酸莫酯抑制了次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，消耗了鸟嘌呤核苷酸，抑制了DNA的合成，小样本研究提示其对AIH有效，并使部分患者在16个月后停止使用泼尼松。

 

2.6.7 自身免疫性肝炎肝脏移植

目前我国国内报道的自身免疫性肝炎肝移植的病例极少，可能同由于该病的发病率在我国不高并正在逐渐认识中、国内肝移植统计系统不够完善的原因有关。相关的内容仅能大部分参考西方国家的文献和材料。

一般认为，当内科治疗彻底失败，或不能耐受疾病症状、药物治疗无效，慢性肝炎发展成肝硬化并造成肝功能失代偿，危及患者生命时，肝移植是唯一的选择。西方国家资料表明，AIH肝移植的临床效果总体良好，肝移植5年存活率为83%~92%，10年存活率近75%。在肝移植后疾病复发率为12%~36%，但通常是轻微的，且易于控制。HLA-DR3或DR4在100%的复发患者中发现，而未复发的患者中比例仅40%，但疾病的复发与供体的HLA无关。在肝移植后，0.7%~1.4%的成人、2.3%~5.2%的儿童可出现新发生的自身免疫性肝炎。一项试验通过多变量分析表明，AIH患者在肝移植前影响疾病预后的因素包括，高龄（>60岁），男性，2型AIH，HLA A1-B8 DR3，联合肝外自身免疫性疾病等，这些因素使患者易于发展为肝功能衰竭。如出现多结节坏死和进展性高胆红素血症，则患者死亡率高。

 

2.6.8 自身免疫性肝炎肝脏移植后处理

自身免疫性肝炎肝移植的患者有相对高危的急性和慢性排异。这种排异往往并没有使移植物的成活率下降，而有时恰恰促进了免疫耐受。AIH肝移植后急性排异发生率约56%~83%，类固醇耐药为23%~59%，此时需要使用其它药物如OKT3等来进行治疗。报道指出，AIH肝移植后急性细胞排异在前3月发生率为75%，第一年为80%，而非AIH患者则分别是57%和60%。急性细胞排异在不同时期发生与AIH的复发有关。AIH肝移植的排异可能同患者自身免疫的潜质提供的一个明显的排异环境有关，这使移植物容易在受体内受到排斥。此时免疫抑制剂治疗需考虑到急性排异的可能，同时减量也需小心，尤其在移植术后前几个月内。

AIH肝移植后的慢性排异是移植肝功能丧失和衰竭的主要原因。报道提示AIH患者有16%左右的慢性排斥发生率，而酒精性肝病的患者仅为2%。其中年轻是高危因素之一，而活检提示的重度的急性排异容易发展为慢性排异。因为AIH肝移植后更易发生慢性排异，因此要应用更多更有效的免疫抑制剂。

因为急、慢性排异的高发生率和移植肝AIH的复发率，AIH肝移植后需要更有效的免疫抑制剂。目前尚未有统一公认的用药方案，多数中心使用神经钙蛋白抑制剂（calcineurin）联合硫唑嘌呤或麦考酚酯和皮质类固醇来进行治疗。这样能维持有效且最低的免疫抑制用量，但这些患者必须定期进行血清抗体水平（血清自身抗体和免疫球蛋白）监测和组织学检查。在AIH患者中免疫抑制剂的撤退几乎是不可能的，且多数需要长期的类固醇治疗。在免疫抑制剂使用过程中，必须注意检测移植肝功能，并观察药物的副反应。

 

2.6.9 移植术后AIH的复发和新发生的AIH

2.6.9.1 肝移植术后自身免疫性肝炎的复发

肝移植术后自身免疫性肝炎的复发可通过临床症状、生化指标改变、血清自身抗体、组织学特点、类固醇依赖情况和排除其它原因的移植肝功能丧失等综合指标确定。1984年Neuberger首次报道了AIH患者肝移植后AIH复发的病例，患者是一位26岁HLA-B8-DR3阳性的女性，接受了HLA-B8-DR3阴性的移植肝。AIH复发的发生率在各中心报道不一，在0%~80%，目前一般认为在12%~36%之间。

在一些病例中，AIH的复发与免疫抑制剂应用剂量过低有关，一旦免疫抑制剂调整到合适剂量，生化学指标和组织学表现一般均能得以缓解。而在其它一些情况下，AIH的复发则更具破坏性，它可能发展到肝纤维化并引起移植肝功能衰竭，最终不得不再次进行肝移植。在儿童患者中也有AIH复发的报道，通常都更具破坏性并导致再次肝移植。在再次肝移植的患者中，AIH的复发则后果更为严重。

目前AIH复发的诊断标准并没有建立，其诊断往往依据症状、自身抗体、类固醇依赖、血清转氨酶升高和高γ球蛋白血症等来明确。组织学诊断根据门脉和/或肝小叶中有淋巴细胞、浆细胞、或淋巴浆细胞浸润，肝组织内有嗜酸小体等表现，同时没有其它肝炎等的组织学改变，如病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎和急、慢性排异。

区分急性排异和AIH复发是至关重要的。多数急性排异发生在肝移植后前几个月，而AIH的复发常在肝移植后12个月发生。AIH的复发与急性排异也能通过门脉周围和小叶内肝细胞坏死、缺少门脉或小叶中心静脉炎、在炎症区域缺少免疫母细胞和胆汁淤积等征象进行鉴别。无论是AIH复发还是急性排异，均能通过提高免疫抑制剂或皮质类固醇的剂量来进行治疗，所不同的是，在治疗期间复发的AIH改善缓慢，并且可能需要应用其它免疫抑制剂。

有学者发现，在HLA-DR3-或HLA-DR4-阳性的受体中，不论供体状态如何，AIH均更容易复发，但这种观点并没有被普遍认可。一些研究显示AIH的复发可能与免疫抑制剂的减量有关，然而，部分AIH患者在肝移植术后撤除皮质类固醇而没有出现复发。在一篇涉及89例患者的综述中，2型AIH患者复发率只有5%，而1型复发率却达有34%。有学者提出，在移植时切除的肝标本中有炎性坏死表现是AIH复发的高危标志。至今，没有证据表明急、慢性移植肝排异是AIH复发的高危因素。

有关AIH复发的机制，有学说认为通过受体抗原提呈细胞的呈递和表达供体肝脏的抗原，受体内T记忆细胞被激活。AIH复发的机理和/或严重程度可能部分决定于以下两个方面，其一是供体移植物的抗原呈递细胞被受体抗原提呈细胞取代的速度，其二是受体在肝脏外如淋巴结和脾脏内抗原提呈细胞的数量，或者是两个因素共同作用。

另一有关机制的假说是通过移植物抗原提呈细胞表达的主要组织相容性复合物，直接作用于移植受体的T细胞受体。因此，假定存在其它自身免疫启动子，例如基因多态性表达的细胞因子，促进了细胞毒性损伤和/或调节了免疫活性。其次，也可能是某些未被发现的病毒诱发了免疫活性所造成的后果。

总之，在使用皮质类固醇或联合硫唑嘌呤进行免疫抑制的患者中，增加免疫抑制剂的量往往能引起良好的效果。对于病情进展的患者，他克莫司可能比环孢霉素能起到更好的免疫抑制作用。

 

2.6.9.2 移植术后新发生的自身免疫性肝炎

新发生的AIH是肝移植术后的一个临床综合征，在非自身免疫性肝病进行肝移植的患者中极为少见。Kerkar等最初报道了这个综合征，在180例儿童肝移植后平均24月内，有7例发生移植肝功能丧失。患者均非因AIH进行肝移植，但他们移植后发病特点表明为典型的AIH，其中包括：高IgG；血清自身抗体；组织学发现界面性肝炎，静脉周围细胞坏死，桥样纤维化，细胞萎缩等。自身抗体的出现与临床恶化的过程有关，包括慢性肝炎、移植肝功能障碍、慢性排斥和死亡。而报道的病例对于大剂量的类固醇和神经钙蛋白抑制剂均没有反应，只对标准的AIH治疗有反应，用治疗AIH的方案能获得较好的移植肝功能和存活率。降低或撤除类固醇的维持剂量可能会导致疾病的复发。新发生的AIH在成人肝移植后也有发现，且证实存在2种病变类型。一种类型表现为低转氨酶水平和低滴度的ANA或SMA；另一种类型为高转氨酶水平和高滴度的LKM-1。上述成人患者均进行了免疫抑制剂治疗，但不同于儿童组的是，其中2例患者最终还是发展到肝功能衰竭。另有报道2例因原发性胆汁性肝硬化进行肝移植的患者，术后复发原发性胆汁性肝硬化，且合并AIH，他们对于皮质类固醇治疗反应良好。

诊断新发生的AIH的依据如下：（1）移植肝功能障碍与其它所知的导致移植肝功能障碍的原因无关，如血管或胆管疾病、排异、或病毒性肝炎等；（2）自身抗体的出现；（3）门脉和门脉周围肝炎或合并中心小叶的坏死，门脉束周淋巴浆细胞、浆细胞浸润；（4）对AIH标准治疗方案有反应。

这种在非自身免疫病进行的肝移植术后，新发生的AIH的机制至今不明。除了受损组织释放自身抗原外，可能的原因涉及类似分子接触携带自身抗原的病毒，导致免疫交叉反应。病毒感染可能通过其它机制导致自身免疫的发生，包括多克隆刺激、细胞膜表面MHCⅠ和Ⅱ抗原表达的增加、免疫调节细胞的干扰或独特的抗个体基因网络等。另一个可能机制是，神经钙蛋白抑制剂可能干扰了T淋巴细胞的成熟或T细胞的调节功能，结果导致自身伤害的T细胞克隆活性的发生。在骨髓抑制的大鼠模型中，他克莫司同环孢霉素类似能影响胸腺的微环境，也能诱发类似移植物抗宿主的反应。动物研究提示新发生的自身抗体可能是自身抗体介导的对移植肝内所含有的外源性蛋白进行免疫反应的结果，而并非自身免疫反应的结果。

新发生的AIH可在儿童和成人肝移植后的任一阶段出现，目前尚未确定明确的风险因素，此类患者易于对AIH的经典治疗产生反应，治疗应长期维持。

 

 

 

（北京协和医院 毛一雷 卢欣）