知否，知否（系列六）：咽喉部乳头状瘤的科学认知

        最近，有许多患者向我咨询，说检查时，发现咽喉部有乳头状瘤，在网上一查，说什么“妖魔鬼怪”的都有，有的感到紧张和不安，有的感觉像天塌下来一样。提出来的问题主要集中在以下几个方面：（1）会不会癌变；（2）怎么得的；（3）会不会传染；（4）如何治疗；（5）会不会复发。

        在门诊我们能够经常见到咽喉部乳头状瘤的患者，如何科学的看待发生在咽喉部的乳头状瘤，我检索了有关乳头状瘤的国内外相关文献，结合上面大家常问的问题进行了总结，希望能够帮助到患者朋友们和我们的医生同道。中国医学科学院肿瘤医院内镜科倪晓光

        一、乳头状瘤概述

        人们对乳头状瘤感到恐惧，主要是由于这个病变的名称有点“吓人”：

      （1）乳头状：会不会演变成与甲状腺乳头状癌、乳腺导管内乳头状癌等相似的恶性肿瘤呢？其实是不会的，乳头状瘤与这些肿瘤没有任何联系，也完全不一样；

      （2）瘤：一般老百姓看到“瘤”字，就以为是“肿瘤”或“癌症”，其实“瘤”有良、恶性之分，一般良性肿瘤，称作“瘤”，恶性肿瘤才称为“癌”，这里的乳头状瘤是一个典型的良性肿瘤。

        人们对乳头状瘤感到不安的另一个重要原因是乳头状瘤与人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）之间有着密切的因果关系，即感染了HPV后导致乳头状瘤的出现。

        人乳头状瘤病毒（HPV）是个什么“鬼”：HPV属于DNA病毒，HPV感染表皮引起的增生性病变称为“疣”，感染粘膜鳞状上皮引起的增生性病变称为“乳头状瘤”。目前已经确定的HPV类型超过150种，依据不同型别HPV致癌危险性高低分为高危型HPV和低危型HPV，高危型HPV（致癌型）主要包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82，低危型HPV（或未证实有危险性的型别）包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、62、70、71、72、81和CP6108。宫颈癌是目前发现的与HPV关系最为密切的疾病，宫颈癌及其癌前病变主要是通过性行为感染高危型HPV（主要是HPV16和18型）所引起的，而低危型HPV主要引起良性病变，如生殖器疣（扁平湿疣和尖锐湿疣）和喉乳头状瘤[1]。

        二、咽喉部的乳头状瘤会不会癌变？

        HPV 感染与发生在咽喉部的恶性肿瘤的发生有一定的相关性，但导致咽喉部恶性肿瘤的主要为高危型HPV（主要是HPV16和18型），而诱发咽喉部良性乳头状瘤的主要为低危型HPV（HPV6和11型），因此癌变率是非常低的（1-2%）。但还是要区分对待乳头状瘤的以下几个类型：（1）发病年龄：幼年型和成人型；（2）病变数量：多发型和单发型；（3）病变位置：口腔、咽部还是喉部。其中发生在喉部的多发型乳头状瘤，也称为复发性呼吸道乳头状瘤病（recurrent respiratory papillomatosis，RPP），尽管形态学上是一种良性疾病，但具有复发性及侵袭性，临床治疗十分棘手。RRP由两种HPV类型（HPV 6和HPV11）引起[3]， 其中HPV-11型和年龄<3岁是RPP的主要危险因素，往往病情严重，病变侵袭性强[5]。而发生在咽部的乳头状瘤以单发为主，HPV感染率为6%，明显低于喉部[6]。

         三、咽喉部的HPV怎么得的？

        儿童和成人的HPV感染方式不同：

       1、儿童HPV的感染方式：母婴传播是儿童HPV感染的主要途径之一[7]。

       2、成人HPV感染的方式：仍然不明，可能是围生期潜伏感染的HPV激活或经口-生殖器途径接触获得{9}。许多研究发现成人HPV感染率与男性有较多的性伴侣、艾滋病感染者、吸烟显著者和高频率的口交有密切联系。另外有研究显示：喉咽返流、单纯疱疹病毒2型和成人发病的RRP之间可能也存在相关性[10,11]。

         四、乳头状瘤会不会传染？

      患者常会问到，乳头状瘤会不会引起传染，其实这里的传染是指HPV的传染。其实HPV在正常人体的口腔/口咽部就存在。通常情况下，大多数HPV在感染之后几个月内就会消失，而无需进行任何干预，机体通过自身免疫系统使病毒逐渐清除，尤其是低危型HPV更容易被机体清除。成人HPV通过主要性行为传播，但不一定需要插入式性交，与生殖器皮肤接触被普遍认为是一种传播模式。有少许未被清除的HPV以及新感染的HPV可以在口腔及咽喉部潜伏，在人体免疫力低下以及外来刺激（如吸烟、咽喉反流等）的作用下，可能被激活，导致乳头状瘤的发生。目前口腔和咽喉部的HPV检测还没有在临床上常规开展，不如妇科HPV检测的普遍。

        五、咽喉部乳头状瘤如何治疗？

        目前手术切除是首选的治疗方法，其中CO2激光手术是喉乳头状瘤病最常选用的治疗方法，手术完全清除HPV感染的黏膜是关键[13,14]。但由于RPP常表现为多部位发病，复发快，往往需要在短时间内重复手术，单纯手术一种治疗手段目前无法控制或根治该疾病。随着对该病相关研究的深入，越来越多的人把目光移向除手术外的辅助治疗，包括药物治疗（干扰素、西多福韦）、光动力学疗法、治疗性或预防性疫苗和基因治疗等，这些新的疗法仍在探索实践中[15]。

        六、手术后会不会复发？

        一般单发的咽喉部乳头状瘤，只要是手术切除干净后，基本不会复发。但是对于多发的喉部乳头状瘤，虽经精细的外科手术治疗，但易复发。复发的位置主要包括切除肿瘤的原位置及原肿瘤周围形态正常的组织。原位复发可能与手术切除不够彻底，有残余的微病灶有关。邻近正常组织复发，与邻近咽喉部和呼吸道的正常黏膜组织也存在HPV感染有关[16]，这些潜伏的HPV感染的正常黏膜组织是病变复发的根源，但目前还不清楚是什么机理促进病毒重新激活。

         七、电子喉镜下治疗咽喉部乳头状瘤的个人经验分享

        咽喉部乳头状瘤为一种起源于上皮组织的非浸润性良性肿瘤，不突破黏膜基底层。如果检查发现了咽喉部的乳头状瘤，要看乳头状瘤生长的具体位置，大小、累及范围、单发还是多发，年龄、性别等因素综合决定最后的治疗方式。术后的定期及时复查非常重要，要求患者在术后3个月内每个月复查1次，以后每3个月复查1次，有声嘶或其他症状加重时随时复诊，病变复发者及时手术，可对病变早期处理，减少损伤，降低癌变风险。

      （1）单发乳头状瘤的治疗

         单发的乳头状瘤，多位于口咽部，这样单发的乳头状瘤危害性非常小，我们对这样的患者随访过2-3年，发现这样的乳头状瘤如果不处理，基本上没有发生任何变化。切除这样单发的乳头状瘤使用电子喉镜下圈套器的方法治疗非常简单方便，门诊局麻下就可以完成，不需要全麻住院手术。

      （2）多发乳头状瘤的治疗

       对于喉部的多发乳头状瘤，术前检查和评估非常重要，NBI内镜有助于检出微小、浅表、隐匿的多发小乳头状瘤，术前将乳头状瘤存在的位置通过内镜准确评估后，再行微创手术是减少复发的关键。电子喉镜下通过黏膜剥脱加激光消融治疗，具有简单方便、灵活准确、损伤小的特点，可尝试使用。

参考文献

1.Grce M, Mravak-Stipetić M. Human papillomavirus-associated diseases. Clin Dermatol. 2014 Mar-Apr;32(2):253-8.

2.Castellsagué X, Alemany L, Quer M,et al. HPV Involvement in Head and Neck Cancers: Comprehensive Assessment of Biomarkers in 3680 Patients. J Natl Cancer Inst. 2016 Jan 28;108(6):djv403. doi: 10.1093/jnci/djv403. Print 2016 Jun.PubMed PMID: 26823521.

3.Derkay CS, Bluher AE. Update on Recurrent Respiratory Papillomatosis. Otolaryngol Clin North Am. 2019 Aug;52(4):669-679.

4.杨蓦雷,王军,肖洋.幼年型复发性呼吸道乳头状瘤病HPV型别测定和临床分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,30(09):730-732+736.

5.Wiatrak BJ, Wiatrak DW, Broker TR, Lewis L. Recurrent respiratory papillomatosis: a longitudinal study comparing severity associated with human papilloma viral types 6 and 11 and other risk factors in a large pediatric population. Laryngoscope. 2004 Nov;114(11 Pt 2 Suppl 104):1-23.

6.Trzcinska A, Zhang W, Gitman M, Westra WH. The Prevalence, Anatomic Distribution and Significance of HPV Genotypes in Head and Neck Squamous Papillomas as Detected by Real-Time PCR and Sanger Sequencing. Head Neck Pathol.  2019 Jul 27. doi: 10.1007/s12105-019-01057-7. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31352627.

7.Smith EM, Johnson SR, Cripe TP, Pignatari S, Turek L. Perinatal vertical transmission of human papillomavirus and subsequent development of respiratory tract papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1991 Jun;100(6):479-83.

8.Kashima HK, Shah F, Lyles A, Glackin R, Muhammad N, Turner L, Van Zandt S, Whitt S, Shah K. A comparison of risk factors in juvenile-onset and adult-onset recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope. 1992 Jan;102(1):9-13.6

9.Ivancic R, Iqbal H, deSilva B, Pan Q, Matrka L. Current and future management of recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2018 Jan 14;3(1):22-34.

10.Derkay CS, Bluher AE. Recurrent respiratory papillomatosis: update 2018. Curr  Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2018 Dec;26(6):421-425.

11.Forma′nek M, Jan_catova′ D, Komı′nek P, et al. Laryngopharyngeal reflux and herpes simplex virus type 2 are possible risk factors for adult-onset recurrent respiratory papillomatosis (prospective case-control study). Clin Otolaryngol 2017; 42(3):597–601.

12.Smith EM, Swarnavel S, Ritchie JM, Wang D, Haugen TH, Turek LP. Prevalence of human papillomavirus in the oral cavity/oropharynx in a large population of children and adolescents. Pediatr Infect Dis J. 2007 Sep;26(9):836-40.

13.胡慧英,张庆翔,孙国燕, 等. 喉乳头状瘤黏膜下切除术后复发情况的初步临床探讨[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,29(21):1873-1877.

14.于振坤.复发性喉乳头状瘤的治疗现状与未来趋势[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,29(24):2107-2110.

15.王慧,王军,肖洋.成人型复发性呼吸道乳头状瘤病治疗研究现状[J].国际耳鼻咽喉头颈外科杂志,2018,42(1):48-52. 

16.Smith EM, Pignatari SS, Gray SD, Haugen TH, Turek LP. Human papillomavirus infection in papillomas and nondiseased respiratory sites of patients with recurrent respiratory papillomatosis using the polymerase chain reaction. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1993 May;119(5):554-7.

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