【VB思享会实录】病毒/非病毒载体的创新与实践

药物递送的故事我们最近讲了很多，从病毒到非病毒，偶联技术到各种其他的新酷递送技术。然而不管怎么写，我们也都只是管中窥豹。产业真正的答案，还是要到产业中去寻。

近期，动脉网/动脉新医药接连举办了多场与药物递送相关的沙龙活动。

【VB思享会】第35期，动脉网/动脉新医药联同盛山资本和自贸壹号，围绕着病毒载体递送技术，邀请到了辉大基因 BD副总裁 张瑜、嘉因生物 创始人&CEO 吴振华、凌意生物 创始人&CEO 林卿、目镜生物 创始人&CEO 吴小江和和元生物 总经理 贾国栋。

【VB思享会】第36期，动脉网/动脉新医药联同盛山资本、枫林集团和恺思俱乐部，围绕着非病毒载体递送技术，邀请到了中科院上海药物研究所 课题组负责人 于海军、华东理工大学教授 张伟安、斯微生物 递送平台技术负责人 杭宇、赛赋医药 安评中心副主任 韦娜、唯斯尔康 创始人 许可和博泌生物 创始人 史家海。

在这两场沙龙活动中，嘉宾们给出了哪些重要的行业洞见？我们着重整理了圆桌部分的观点如下：

【思享会】第35期：基于病毒载体的基因药物开发

在AAV领域，风险、持久性和成本是无论何时都逃不开的三个话题。

近几年AAV药物相关的安全相关事件被接连爆出，尤其是肝脏毒性和血栓类的问题被屡次提及。AAV最开始被看好的关键原因就是AAV对于人的安全性很高，不像其他一些病毒载体有潜在的致病可能。但是现在看来，AAV似乎也并没有人们最初想的那么安全。

凌意生物创始人&CEO林卿这样分析这个问题：“在早期做研发的时候，我们需要特别注意AAV载体的免疫原性，有效的早期筛选可以大幅降低后面临床上潜在的风险。目前对于载体构建的优化，主要注重在靶标基因的表达上，免疫原性也必须一起考量。除了外壳蛋白改造之外，实际上目标基因组DNA被包装进AAV外壳中，会依照DNA三级结构形成了新的空间构相，也会对免疫原性造成比较大的影响。在早期研发的过程中及CMC工艺开发过程中，我们的质量控制要以什么样的标准去管理，需要仔细推敲。提前把一些可能造成免疫反应的潜在因素尽量扼杀在摇篮之中，是我们的成功之道。”

和元生物总经理贾国栋同样谈到了安全性问题：“现在AAV的风险问题确实是越来越多了。主要还是因为以前用的非常少，风险大家自然就没有能完全研究到。所以以前不知道有风险，现在做的越来越多，AAV的风险就逐渐被爆出来了。用的越多，看到的风险就越多。在这样的高风险下，其实更加适应现在无可救药的一些适应症，他们对风险的接受度会更高一些。”

肝脏本身的对于全身应用的AAV有较高的亲和性。尤其在血友病这个适应症上，AAV可以将F8蛋白的DNA带到肝脏中，通过肝脏表达F8蛋白，从而改善血友病A型患者的凝血能力。然而在实际临床应用的过程中，人们却发现并不是所有的患者都能长期保持良好的凝血能力。这似乎与基因治疗药物给人的“药到病除”的印象有些偏差。因此，在AAV基因治疗的临床适应症选择就很重要，从技术角度看，优化AAV病毒载体也显得尤为重要。

嘉因生物创始人&CEO吴振华认为，AAV的缺陷和优点都很明显：“AAV最大的优点就是一针可以长期有效。但是也有很明显的缺点，比如包装上的限制而无法容纳较大的基因；在高剂量下的免疫原性也是最近在临床上暴露出来的一个主要安全性问题；另外在某些器官中的递送效率还有待改进。在管线选择上还是要去选择已有疗法做不了或者做的不够好的领域，比如SMA虽然有小分子药可以用，但是基因治疗可以实现更好的治疗效果，这样它就是有价值的。”

目镜生物创始人&CEO吴小江谈到：“AAV本身的生物学特性，它的基因组是不会整合到细胞的基因组中的，所以它也就不会跟着细胞的基因组复制，但是我们又希望它长期在细胞里存在。所以现阶段的矛盾就在细胞复制上，在细胞分裂的过程中，AAV基因组被稀释了。从这一点上来说，AAV可能会更适合相对不太活跃的细胞类型，他表达的时长会更长。现在发表的论文中，有6年之后还表达的案例出现。但像肝脏这种本身就比较活跃，而且它本身有一定的复制能力，在这种场景下AAV的疗效可能就会受到一些压制。”

到目前为止已经上市的基因治疗药物，最大的共同点就是贵。动辄数十万美元的天价药物让刚需患者都望而却步。导致基因治疗药物高价的原因究竟是什么？

贾国栋从生产者的视角分析了这个问题：“国内生物药的大规模生产已经要十几年的历史，当年我可能详细算抗体成本，现在算AAV的生产成本。我个人在这件事情上的观点是，现在的产品卖的贵，和生产成本基本没有关系。特别是随着技术的发展，未来的生产成本会进一步降低。一个产品的定价要看疾病有多少人。所以其实一个产品的价格很重要的要看市场规模。”

【思享会】第36期：基于非病毒载体的药物开发

相对于病毒载体，非病毒载体的应用目前还处在较早的阶段。如果不是疫情的推动作用，mRNA使用的LNP系统可能也要再过上几年才能真正走入商业化阶段。

在现在的发展阶段，创新，就成了非病毒载体离不开的话题。这种创新不止包括技术上的创新，还包括了创新环境、创新合作等多个方面。

斯微生物是国内少数将非病毒载体技术推进到大规模生产阶段的企业之一。疫情之前斯微生物的还只是在mRNA的小圈子内有些许名气，经过疫情的一番催化，斯微生物的名字已经路人皆知。在这个快速成名的过程中，斯微生物自然也有一些自己的秘辛。

斯微生物递送平台技术负责人杭宇分享到：“斯微生物采用LPP作为递送系统，相对于比较成熟的LNP系统来说，我们的研究基础确实要薄弱一些。包括从早期研发，一直到后期的放大生产，我们确实是经历了很多，包括前期仪器、物料的缺乏，放大生产出现的一些问题、人员的不足等。后面我们也是通过不断的试验和摸索，采用了国内的一些关键性的仪器和物料作为替代，通过不断的试错，最终打通了全产业链，并建成了大剂量可以用于mRNA疫苗生产的大规模的GMP车间。我们公司的规模也是从去年年初大概只有60个人左右，到现在发展到快500人，这种快速扩张也是为我们疫苗的合规并且快速的生产提供保障。”

以张江和BioBAY为代表的长三角地区已经成为了国内生物医药产业创新的聚集地，企业众多，并且都手握自己的核心技术。一路走来的过程中，张江被不止一次的拿来与美国波士顿的Kendall Square做对比，中国与美国的生物医药高地之间的对比，总是人们津津乐道的话题。

作为一名刚刚从美国回国的创业者，唯斯尔康创始人许可表达了自己的实际感受：“张江和苏州工业园区新创生物医药产业的密集程度，和波士顿最核心的Kendall Square差不多是一个量级的。张江现在的发展已经非常接近，甚至在某些层面上超越了Kendall Square的聚集度，比如在临床方面、思维的活跃度和整个产业数字化的程度。相对来讲还有可以提升空间的就是人才分布的部分，在苏州比上海更明显一些。所以我们也期待在未来的五年中相关人才从上海到周边地区的辐射度有进一步的提升。到那个时候整个长三角的生物医药产业很可能会比波士顿发展的更好，成为东亚、甚至整个世界的药谷和创新中心。”

在创新合作方面，创新企业最需要的就是获得更多资金的支持。近几年全球的药企巨头已经成为了国内医药创新最重要的买单方之一。技术服务、合作开发、管线收购，多种不同的合作路径轮番上阵。

与武田制药达成了合作的博泌生物创始人史家海对此谈到：“对于我们自己来说，我们看到了红细胞外囊泡的潜力，它有足够大的装载量，RNA可以达到4.7kb，DNA可以达到30kb，可以重复注射，还有很好的安全性。我们觉得这是个未来很有希望的方向。但是对于武田这样的大药企，他们有足够多的资金用来买机会。他们会倾向于把未来有希望的技术都投资一些，这样当技术迎来爆发的时候，他们就能从其中获取价值。就像是Keytruda的专利其实原本也不是默沙东的，可能就是当年一时起意买回来的产品，现在变成了默沙东的营收支柱。”

很多人喜欢用迭代来表达技术的演进，无论技术之间是否真的存在迭代关系。递送技术之间的比较也时常被提及。病毒载体递送和非病毒载体递送哪个更安全？非病毒载体会不会在未来取代病毒载体的应用？

华东理工大学教授张伟安认为应该更加开放的看待不同递送技术之间的差异：“不同递送技术之间的比较是个辩证的问题，不能单纯的以好或不好来评判。非病毒载体相对还在一个上升演化的过程中，所以无论是病毒载体还是非病毒载体技术，我们的核心关注点还是要落在提高药物的效率上。”