外泌体靶向递药在肿瘤治疗中的进展

天津市肿瘤医院 赵海丰

归纳了用不同修饰方法增强外泌体靶向性的研究进展,总结了近五年来利用外泌体作为特异性药物递送载体靶向治疗肿瘤的相关研究,阐述了外泌体作为新型药物递送载体的优势与不足,为设计具有靶向识别功能的外泌体提供了可行的方向与策略｡

关键词：外泌体；修饰；靶向；肿瘤治疗

引言

癌症是世界上致死率最高的疾病之一｡肿瘤的治疗方法主要包括外科手术切除､化学治疗､放射性治疗和免疫治疗等｡平衡药物对肿瘤的毒性和精准递药到肿瘤部位这两个问题,可以更好地发挥药效,同时避免药物对正常细胞和组织产生毒副作用｡外泌体(exosomes,Exo)是一种具有脂质双分子层结构的小囊泡,粒径在30~150 nm｡通过基因工程技术对外泌体来源细胞进行加工或直接对外泌体进行修饰,可定制具有不同靶向类别和能力的外泌体,这使得外泌体在靶向治疗肿瘤领域具有广阔的前景｡

 1天然靶向性

部分细胞分泌的外泌体对肿瘤具有归巢能力,使外泌体具备天然靶向性｡归巢这一概念最早由Gallatin等提出,常用于形容循环干细胞或外源注射干细胞定位并进入特定微环境的能力｡研究证明,间充质干细胞具有向肿瘤组织归巢的特性,而来源于间充质干细胞的外泌体同样也具有此特性[21],因此,干细胞来源的外泌体对肿瘤组织具有一定的天然靶向性｡此外,有报道指出,外泌体膜上的整合素可能参与其特异性靶向肿瘤的过程[22],这可能是外泌体具有归巢效应的原因之一｡

2人工修饰

人工修饰外泌体主要是通过化学､生物以及物理等多种方式将外泌体与靶向肿瘤的各种活性分子结合,更精准地将药物递送到肿瘤细胞或者组织中｡

 2.1叶酸修饰

叶酸受体在多种肿瘤细胞表面过表达,基于此,叶酸常用于对外泌体进行靶向性修饰｡在叶酸可以通过金纳米棒与来源于THP-1衍生巨噬细胞的外泌体结合,同时利用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)多肽靶向肿瘤细胞上的整合素αvβ3,相比整合素αvβ3和叶酸受体(FR)双阴性的肿瘤细胞,αvβ3与FR双阳性肿瘤细胞中外泌体的摄取量为前者的4倍｡叶酸修饰的外泌体被肿瘤细胞摄取效率更高,也能更多地累积在肿瘤部位,证明了叶酸具有一定的肿瘤靶向性｡同时,结合外泌体和叶酸来进行药物递送,能有效地避免内体捕获问题带来的药物损失,可作为提升叶酸对肿瘤治疗效果的一种方案｡但是,如何控制叶酸的载量,叶酸的载量对靶向效果是否有影响等问题仍有待进一步研究｡

2.2抗体修饰

肿瘤细胞表面会表达一些正常细胞所不具有的新抗原,即肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA),同时,肿瘤细胞表面也会过表达正常细胞上的抗原,即肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA),TSA或TAA成为了靶向治疗肿瘤的一个突破口｡利用抗原-抗体高亲和力反应,纳米药物递送载体可以精准地将药物递送到肿瘤细胞｡利用抗原抗体的特异性结合进行药物递送,能有效提高外泌体的靶向性｡但在肿瘤治疗领域中,虽然临床上已经针对不同类型肿瘤开发了多种抗体,但肿瘤细胞的异质性使抗体无法有效地靶向全部肿瘤细胞,单纯依靠抗体的靶向性无法令外泌体递送的药物到达所有的肿瘤细胞,从而容易引发肿瘤逃逸｡同时,若在外泌体药物递送载体中使用抗体作为治疗药物,而不仅是用于靶向,还有一个问题无法忽视,即长期使用单克隆抗体进行治疗产生的耐药性问题,这些问题仍然是未来的研究重点和难点｡

2.3多肽或适配体修饰

除了用抗体来靶向TSA和TAA,有一些多肽或蛋白质也可以作为适配体来和肿瘤表面的配体进行反应,从而为外泌体提供靶向能力｡多肽在生物体内容易被降解,因而以多肽作为外泌体的靶向单元时,还需要考虑到稳定性这一因素,以免外泌体靶向药物递送载体在生物体内达不到预期效果｡

 3总结

外泌体靶向治疗肿瘤等研究领域正处于快速发展之中｡除了本文中提到的这些靶向策略外,考虑到肿瘤细胞的异质性,在药物递送载体上面集成多种靶向识别单元是肿瘤治疗研究中的一种重要趋势｡但外泌体的提纯困难､产量低,这些问题在规模化生产､应用中需要引起足够的重视,同时外泌体在肿瘤发展进程中也承担了促进肿瘤转移的作用,尚无足够充分的研究证明肿瘤来源外泌体的安全性｡因此,外泌体的临床安全性还需要进一步评估,这些因素使得外泌体离临床应用仍存在一定的距离｡为了能更好地探索外泌体在肿瘤靶向治疗研究中的作用,本文总结了近年来利用外泌体靶向治疗肿瘤的研究,希望能对选取外泌体作为药物递送载体的相关研究提供一定的思路｡

参考文献

[1]陈光,郑永晨.外泌体在肿瘤发生发展中的研究进展[J].国际检验医学杂志.2017(09).

[2]张万里,刘璇,章雄文.外泌体调控肿瘤恶病质的研究进展[J].生命科学.2020(11).