复发性流产的诊治进展

一、复发性流产的定义

复发性流产也称习惯性流产，它的定义是与同一性伴侣的连续三次及三次以上的小于12周或体重小于500克的胚胎丢失，根据是否有成功的妊娠分为原发性和继发性两类。因为复发性流产给孕妇及家庭造成很大的精神上的压力和经济上的损失，所以需要得到高度重视。

二、复发性流产的发生率

在自然界中第一次妊娠的发生自然性流产的机会是15%-20%，而复发性流产的发病率明显下降是1%-3%，假如一次流产之后下一次流产的发生机会是25%，两次连续流产后下一次妊娠的成功率是70%，三次连续流产后下一次妊娠的成功率是65%，四次的成功率就下降到60%。

这些数据表明：自然流产在生物界是普遍发生的，随着自然流产的次数增加可能提示存在着父亲或者母亲方面的病因。随着自然流产次数的增加，下一次妊娠的成功率也明显下降。但是即使是不干预复发性流产，患者仍然有相当的机会在下一次妊娠中获得成功的妊娠。

复发性自然流产的复发率受多种因素的影响，如年龄、病因、生育史。孕妇年龄＞35岁复发率明显增加。那么，复发性流产的病因有哪些？各有哪些内容？

三、病因

复发性流产的病因相当复杂，它可以涉及到身体的各个部分的功能，目前已知比较肯定的与复发性流产相关的病因包括：

染色体异常：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常；

生殖道解剖异常：先天或后天；

内分泌异常：内分泌功能失调；

生殖道感染：巨细胞病毒、衣原体；

自身免疫异常：抗磷脂综合征，SLE；

环境因素：咖啡因、可卡因、酒精和精神压力、环境污染。

原因不明复发性流产占40-50%，这类患者可能为同种异体免疫失调或者可能为遗传性易栓症。

表1 流产的分类与病因的对应关系

根据流产的时间、表现与病因有一定的对应关系，见表1。

（一）染色体异常

1.夫妇染色体异常

正常人群染色体异常的发生率为0.5% ，RM中的夫妇一方出现染色体异常的发生率为2-8%，其中女方的发生率高于男方。夫妇染色体异常多为平衡易位，其中相互易位最多（65%），其次为罗伯特易位（35%）。

2.遗传咨询：

一方为平衡异位的夫妇，下一次在胚胎染色体1/18为正常,1/18为携带者，其余均不正常。建议产前诊断或移植前基因诊断。

3.胚胎染色体异常

比较常见的原因是致畸因子导致细胞分裂时染色体不分离、染色体后期延迟或染色体突变，少部分源于双亲染色体异常。

早孕流产中胚胎染色体异常占50-60%，晚期流产胚胎染色体通常正常染色体数目异常多见（多倍体和非整倍体）。

4.胚胎染色体检查的意义

可以明确本次自然流产的原因，如反复胚胎染色体异常提示有夫妻的染色体基因异常。不明原因复发性流产的夫妻即使染色体核型正常，26例妇女中有2例的SYCP3基因发生了突变，该而SYCP3编码的蛋白的作用是，在减数分裂时调节同源染色体的相互作用，帮助联会丝复合物的正确合成。而一旦该基因发生突变就导致染色体减数分裂的失败，导致非整倍体的胚胎。而150例生育能力正常的妇女没有该基因的突变。

（二）解剖异常

1.解剖异常分为主要分为先天性苗勒氏管发育异常，单角子宫首当其冲，其次双角子宫子宫纵隔和双子宫。

2.后天的子宫异常主要因为粘连或者宫腔的息肉，还有黏膜下肌瘤。

3.宫颈机能不全是导致中孕期复发性流产的主要原因，主要表现在相同孕周的发生流产。

宫腔镜检查可以发现更多的子宫异常，Souza研究发现66例患者的子宫异常通过宫腔镜检查的发生率达到33.3%。其中先天性的子宫异常有9例，有4低弓形子宫，两例纵隔一例双角。13例是继发性的异常，最多见的是粘连7例，其次是息肉4例，黏膜下肌瘤两例，宫腔镜的子宫异常的发生机会与流产的次数呈正相关。

（三）内分泌及代谢异常

常见的是黄体功能不全（17-19%），还有PCOS多囊卵巢综合征以及多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗（36-56%）。

高LH导致卵母细胞过早成熟、高泌乳素血症、抑制垂体LH分泌，直接抑制颗粒黄体细胞的增生和功能。

此外，甲状腺功能亢进或者低下，以及未控制的糖尿病都可能是复发性流产的原因。

（四）感染因素

1.衣原体和支原体感染：局部炎症、干扰免疫活动。

沙眼衣原体（胞内寄生，易持续感染和潜伏感染）、解尿支原体。

2.巨细胞病毒

长期潜伏于生殖道，妊娠期易复发感染或激活潜伏感染，侵犯中枢神经和心血管系统，第一胚弓，造成流产、畸形、死胎。

3.其他

细菌性阴道病、弓形虫、微小病毒B19、李斯特菌、肺炎克氏杆菌等感染。

（五）自身免疫异常

自身免疫异常认识比较肯定的是抗磷脂抗体，抗磷脂抗体促进血栓形成，可以直接干预受精卵的发育着床以及胚胎的生长。

此外，还有两个抗体与复发性流产关系比较肯定，一个是抗核抗体，其滴度大于1：40时可能会增高复发性流产的发生，二是抗甲状腺的抗体。

1.抗磷脂抗体综合征（APS）

诊断标准（临床症状或实验室指标各有一项）：

临床症状：复发性流产或血栓栓塞

抗磷脂抗体阳性实验室指标：

抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白1。

阳性诊断标准：实验室指标阳性至少2次，间隔6周（札幌标准1999），持续12周以上（悉尼标准2006）。

RM 妇女APS的发生率15%，而正常妇女的抗心磷脂抗体的检出率6.73%。

2.抗磷脂抗体的危害

（1）凝血

作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素的产生，促进血管收缩及血小板的聚集。与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化。与微球蛋白结合，抑制了微球蛋白的抗凝血活性。

（2）直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长

抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘HCG合成和分泌减少。抑制滋养细胞增殖，减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸。

（六）凝血因素

1.易栓症

由于抗凝蛋白、纤溶蛋白等的遗传性缺陷或因存在获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病。

2.多基因疾病

高加索人群发病率高，可能涉及多个因素，大多数人并不发病，可能与胎盘局部的某些因素有关。

在妊娠妇女可导致胎盘的血液高凝状态，从而引起病理妊娠。如复发性流产，先兆子痫，FGR，胎盘早剥，死胎 。60%多的妊娠血管问题是由于易栓症所引起的。

目前易栓症与复发性流产的关系仍处于研究中。RSGO及ASGO都仅将易栓症作为研究，不作为常规排查项目。

复发性自然流产的病人及家属均有较严重的心理负担， 有大约50%的患者前前后后做了许多检查均为正常，但还是照样流产，这批患者即属于原因不明。害怕，焦虑 ，失望，抑郁是这些患者的共同特点。那么，对于复发性流产该采取什么样的治疗方法？

四、治疗

（一）手术治疗

手术治疗主要针对于子宫的解剖的异常进行，包括子宫的矫形手术、肌瘤挖除，宫腔镜下粘连切除，息肉切除，预防性宫颈环扎术，但大部分人需要进行非手术治疗。

（二）非手术治疗

1.一般治疗：

多种维生素（抗氧化作用），卧床休息，避免性生活，HCG（没有研究的支持）。

支持治疗

欧洲支持治疗也称为TENDERLOVINGCARE，它包括产前的遗传咨询、心理咨询，每周孕后的每周一次的B超一直到孕12周，它的疗效明显优于不干预者，其流产的风险明显下降。

在复发性流产的咨询中应该注意：耐心的咨询和心理支持是至关重要的。重视反复流产所造成的心理压力对再次妊娠的影响。无论是鼠类或是人类的研究都发现，压力本身就可以使Th1/Th2率改变，增加流产的机会。

在2002年美国妇产科医生学会，关于复发性流产的这种指南中也提到了一句话：Couples with otherwise unexplained recurrent pregnancy loss should be counselled regarding the potential for successful pregnancy without treatment。原因不明的复发性流产的夫妇应该被告知即使不采取任何的治疗手段也可以获得成功的妊娠，其实这种一是心理上的支持，也是我们对于复发性流产家庭的一种心理支持。

2.内分泌治疗

对于PCOS患者主要是抗雄的治疗以及胰岛素抵抗的治疗，二甲双胍，早孕期坚持服用有助于减少早期流产，无致畸性。

其次是对高泌乳血症的治疗、黄体功能不全补充孕激素的治疗以及甲状腺功能异常时进行补充或者是拮抗甲状腺功能治疗。

3.抗感染治疗

表2

表2是对有致病的感染病原体相对应的抗感染治疗。

4.APS的治疗

APS抗磷脂综合征的治疗是目前得到循证支持的治疗，它的治疗主要分为抗凝治疗和免疫抑制治疗。

5.免疫抑制疗法

免疫抑制治疗主要适用于抗磷脂抗体持续阳性呈中高水平，主要应用小剂量的泼尼松5mg/d。用药时间自确定妊娠开始。用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化：频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1-2月可考虑停药。合并SLE者，泼尼松用药剂量和方法根据SLE治疗方案。

6.小剂量阿斯匹林抗凝疗法

抗凝治疗包括小剂量的阿司匹林的治疗和低分子肝素的治疗，小剂量阿司匹林主要的作用是减少血小板凝聚使血栓素和前列腺环素的比值出现有益的变化，它适用于血小板激活状态者。从妊娠确认时一直用到产前3天，它的用法可以是小剂量的25到75毫克每天，然后后续的量是根据控制血小板的聚集实验在每毫升35%到75%这一范围进行调节。一般剂量在25到75毫克之间。

7.低分子肝素抗凝疗法

低分子肝素的优点：不通过胎盘，无致畸作用，母婴应用安全。副作用监测（2777例观察）：

血小板减少症（1.98%）；出血倾向（0.11%）；骨质疏松（0.04%）。

低分子肝素临床常用的有克赛，预防性用药是40mg qd，治疗性用药是每日两次。速必凝是5000 IU qd-bid。

该药也适用于D二聚体≥1000mg/ml的高凝状态，疗程：从妊娠确认开始至产前24小时。监测：调整D二聚体维持在200-400mg/ml。

8.不明原因复发性流产的治疗选择

（1）免疫治疗（争议大）

被动免疫：静脉用免疫球蛋白；同种免疫：异体淋巴细胞注射；父方淋巴细胞注射；第三方淋巴细胞注射。

（2）抗血栓治疗：低分子肝素，阿司匹林（目前还不支持） 。

（3）孕激素（疗效肯定，样本小，仍需扩大）

9.正常胚胎存活的免疫基础

图1

正常胚胎的存活需要免疫的耐受，如果发生很强的免疫排逸胚胎的妊娠的结局就是流产，见图1。

五、免疫治疗

（一）注射用免疫球蛋白被动免疫治疗

作用机理：减少自身抗体产生，降低NK细胞活性，调节细胞因子产生，抑制补体结合和激活并增加其灭活，抑制超抗原的免疫活性。

用法不一：

孕前4-6月，每月500mg/kg，孕后每月一次500mg/kg至32-36周。确认妊娠后，25-30g/次，连续两天，之后每3周1次至32-36周。副作用是头痛、过敏反应（轻）、经血传播疾病。

（二）小剂量淋巴细胞主动免疫疗法

淋巴细胞可以来源于丈夫也可以来源于第三方，作用原理是刺激机体产生封闭抗体，改变免疫细胞的亚群比构。适应症为封闭因子（-）的不明原因复发性流产，免疫原可为患者的丈夫或无关的第三个体淋巴细胞。

用法是疗程从孕前开始，孕前主动免疫2次为一个疗程，孕后再主动免疫一个疗程。每次免疫淋巴细胞总数为(20-30)×10^6，皮下注射，间隔3周重复一次。

副作用有：输血反应，感染经输血传染病，宿主对移植物排异反应，罕见胎儿及新生儿副作用。

（三）来自最新meta分析的资料

免疫治疗到底怎样？有一篇来自06年的荟萃分析资料，入选条件是三次以上的流产的复发性流产患者，并排除染色体、解剖、自身免疫、内分泌病因的不明原因复发性流产的RCT研究。目的是比较免疫治疗（丈夫淋巴细胞输注，第三方淋巴细胞输注，IVIG，滋养层膜输注）与对照的活产率的差异。

1.丈夫淋巴细胞输注与对照比较无差异（12项研究641人）

在12项641人的ICT研究中，丈夫淋巴细胞输注与对照组相比活产率没有明显增高，它的相对风险系数是1.23。

2.第三方淋巴细胞输注与对照比较无差异（3项95人）

第三方淋巴细胞输注与对照相比也是无明显差异。它的相对的风险系数是1.39。

3.IVIG与对照比较无差异（8项303人）

免疫球蛋白输注与对照相比活产率也没有明显差异，八项的研究中涉及303人，它的相对风险系数是0.98。

（四）免疫治疗的方向

1.昂贵的治疗费用，是否具有好的经济-效益比仍需要更大样本的RCT和荟萃分析的证据。

2.筛选患者，严把治疗指征（封闭因子阴性，ANA-，新鲜移植）。

3.充分知情同意。

关于注射用免疫球蛋白治疗复发性流产的副作用，以下说法错误的是（）

A. 头痛

B. 出血倾向

C. 过敏反应

D. 经血传播疾病

六、抗血栓治疗

（一）低分子肝素在原因不明的复发性流产中的作用

因为血栓的形成也是在不明原因复发性流产中的研究的热点，所以大家认为抗血栓的治疗也在复发性流产中有一定的治疗疗效。

作用机制：

1.抗凝作用

2.抗炎作用：抑制炎性细胞的募集，吸附。

3.免疫调节作用，有利于妊娠维持

(1)升高IL-1和IL-6。

(2)升高选择素介导的细胞黏附，胰岛素样生长因子-1，合体滋养细胞抗细胞凋亡因子Bcl-2，特殊的朊酶的活性。

(3)降低蜕膜E-钙粘连蛋白表达，补体的激活。

（二）阿司匹林在原因不明的复发性流产中的作用

阿司匹林在不明原因的复发性流产中作用主要是抗凝，它可以促进抗血小板的凝集，促进前列环素和血栓素的平衡，并且与肝素联合使用时可以协同肝素的抗血栓及抗炎作用，而且价格便宜、安全。

（三）最近的RCT研究不支持抗血栓治疗在复发性流产中应用

ALIFE的研究中，有364例≥3次不明原因复发性流产，孕6-7周至36周应用预防性应用低分子肝素+小剂量阿司匹林，小剂量阿司匹林，阿司匹林空白对照：

三组活产率无差异（69.1%，61.6%，67%）。

BLOOD研究选择了294例≥2次流产的不明原因复发性流产，孕6-7周随机使用低分子肝素+小剂量阿司匹林，或孕期加强监护治疗：

活产率无差异（77.6%比79.2%）。

（四）抗血栓治疗有前途吗？

目前认为对于有血栓形成倾向的复发性流产妇女有效。低分子肝素参与免疫调节，对于孕卵着床有利，所以在受精后使用是否更有效？ Qublan等对83例3次以上IVF失败者在受精卵移植后，随机立即开始低分子肝素治疗或不用药，结果LMWH组活产率明显高于对照组（23.8%比2.8%）。

复发性流产病因复杂,其中黄体功能不全者高达23%～67%,是造成复发性早期流产的重要原因之一,目前已成为生殖医学领域中亟待解决的问题。那么，针对这一情况的孕激素治疗的方案是什么？疗效怎样？

七、孕激素补充治疗

（一）作用机制

补充黄体的孕酮，作为免疫调节剂，增高Th2细胞因子的产生，降低NK细胞活性，升高HLA-G基因的表达，有利于妊娠维持。抑制前列腺素，降低子宫平滑肌张力。

（二）Meta分析支持孕激素补充治疗的疗效

1.Haas DM （2008）meta分析：4项实验223例RM，与空白对照或未治疗者比较，孕激素补充治疗后的妊娠丢失的风险为0.38。

2.Oates-Whitehead RM（2003）的meta分析： 3项实验，91个RM，与空白对照比较，孕激素补充治疗后妊娠丢失的风险为0.39。

3.DayaS(1989)meta分析：3项实验，与对照相比，孕激素补充治疗妊娠维持>20w的OR值为3.09。

这个荟萃分析都支持孕激素的补充治疗在提高复发性流产患者活产率有效。

（三）孕激素治疗原因不明RM的疗效是肯定的

遗憾的是没有更大样本的随机对照研究，需要解决的问题：

用什么制剂？

什么时候用（受精ver确认受孕）？

用多长时间？

用多大的量？

如何监测疗效？

图2

孕激素补充治疗的孕激素制剂主要分为两种，包括天然孕酮和地屈孕酮，见图2。

（四）地屈孕酮在原因不明的复发性流产中的应用

地屈孕酮的特点是高效孕激素，生物利用度高，受体结合率高，无雄/雌激素或抗雄/雌激素活性。

El-Zibdeh MY的一项随机对照的前瞻性研究中：

分组：180例原因不明的复发性流产患者，在确定妊娠后分别随机分为地屈孕酮（10mg bid）/HCG 5000IU 每4天/无治疗组，治疗时间至孕12周。

结果：地屈孕酮组比对照组流产率低（13.4%比29%），HCG组与对照组无差异

结论：支持地屈孕酮在原因不明复发性流产中的应用。

八、小结

1.复发性流产的诊断应全面系统，对可知的病因进行针对性治疗。

2.支持关爱治疗是所有治疗的前提，至关重要。

3.免疫治疗和抗血栓治疗在不明原因复发性流产治疗中的价值仍有待探讨。孕激素补充治疗疗效肯定。

4.探索其他治疗手段是研究前沿。