复发性流产的病因研究进展

近年来，复发性流产病因学认识取得了重要进展。在已知的病因当中，母体免疫学因素（包括自体免疫和同种免疫）、易栓因素（包括遗传性和获得性易栓症）、女性生殖道解剖结构异常以及内分泌异常成为最重要的四种病因，而亲代染色体异常在自然流产病因的构成中仅占少部分。TORCH等感染因素可能与偶发流产有关，与复发性流产并无关联。胚胎染色体异常仍然是导致自然流产的常见原因。男性因素与自然流产的关联尚存在争议。



针对遗传学/基因组学病因，Shulman教授讲到，大多数流产，不管是偶发事件还是复发性流产，与染色体异常有关。胚胎染色体异常常见的类型有非整倍体、拷贝数改变、X染色体失活偏移和单基因异常等。



1.非整倍体

非整倍体最为常见，约70%的偶发性流产因此发生。其中，又以三倍体和X染色体单体（45X）最为常见。尽管在复发性和偶发性流产中，染色体异常的类型通常相似，但三倍体在复发性流产中不太常见。鉴于非整倍体在胚胎中通常是偶发的，因此，如果前次流产是由于非整倍体引起的，则下次妊娠更可能是正常的宝宝；而如果前次流产的细胞遗传学检查是正常的，则下次妊娠的情况可能更加复杂。



2.拷贝数变异（CNV）

拷贝数改变（CNCs）或拷贝数变异（CNVs）是指基因组上部分区域的扩增与缺失导致基因组畸变。许多此类畸变的临床影响尚不确定是否会导致不良结局或与不良结局相关。相比染色体异常，这种变异导致的流产十分少见。用于评估亲代、胚胎或胎儿遗传异常的诊断技术可检测染色体异常以及基因缺失和扩增。一些研究者已对此展开探索，有望发现与复发性流产有关的潜在的CNV位点和基因。



3.单基因异常

Maddireveula等的一项研究揭示了与女性不育相关的14个候选基因突变，其与43%的流产有关，与13%的复发性流产有关。该研究明确了单基因异常在流产和复发性流产病因中的作用，提高了分子水平上疾病分类的准确性，并通过识别受精调节因子助力未来的筛查、诊断、治疗和预防。此外，一些研究显示，单基因异常与20周以上的死胎潜在相关，体现在长QT综合征和Smith-Lemli-Opitz综合征（SLOS）的发生。



4.端粒长度

端粒是染色体的末端部分，主要由高度重复和非编码的DNA组成。端粒长度缩短会降低胚泡或胚胎中的细胞复制，导致反复流产，是特发性复发性流产（IRPL）的潜在病因，但仍需要更多的研究来证实这些结果，并评估IRPL夫妇端粒缩短的原因。



5.局限性胎盘嵌合（CPM）

CPM是指在胎儿遗传学正常的情况下，胎盘中存在与正常细胞系共存的遗传异常细胞系，后者直到最近才被认为是非整倍体。胎盘非整倍体常与胎盘功能异常相关，导致生长受限，甚至因胎盘功能不全而导致胎儿死亡。尽管CPM的临床结局可能取决于多种因素，包括异常胎盘细胞的比例、异常胎盘细胞是否持续到妊娠晚期以及持续的数量等。在15%~20%的生长受限胎儿中发现了CPM，CPM可能不是导致复发性流产的主要原因。



6.X染色体失活偏移

女性细胞内的X染色体失活通常是随机过程，有部分染色体得到优先选择，导致“X染色体失活偏移”。有活性的X染色体上的致命突变可能是导致复发性流产的一种机制，但这种“致命突变假说”在人类妊娠中尚未被证实。除了是复发性流产的潜在直接原因外，X染色体失活偏移可能只是复发性流产风险增加的标志，其与复发性流产的关联仍不确定